Avelumab v udržovací léčbě pokročilého karcinomu močového měchýře

Souhrn

Richter I, Dvořák J, Šámal V, Al‑Samsam S. Avelumab v udržovací léčbě pokročilého karcinomu močového měchýře. Remedia 2023; 33: 432–434.

Uroteliální karcinom představuje nejčastější urologickou malignitu, kterou lze významně ovlivnit imunoterapií. Základem systémové léčby je podání paliativní chemoterapie založené na platině, odpověď na léčbu však bývá časově omezená. Studie JAVELIN Bladder 100 prokázala význam imunoterapie avelumabem u pacientů s metastatickým uroteliálním karcinomem, kteří neprogredují na paliativní chemoterapii první linie založené na platinovém derivátu. Klinické hodnocení potvrdilo významné prodloužení celkového přežití a dobrou toleranci této léčby, v recentní analýze rovněž u pacientů ve vyšším věku.

Klíčová slova: avelumab – karcinom močového měchýře – JAVELIN Bladder 100 – udržovací léčba.

Summary

Richter I, Dvorak J, Samal V, Al‑Samsan S. Avelumab as a maintenance therapy for advanced urothelial bladder carcinoma. Remedia 2023; 33: 432–434.

Urothelial carcinoma (UC) is the most common urological malignancy. UC may be significantly influenced by immunotherapy. The platine‑based chemotherapy is the cornerstone of first‑line therapy of advanced UC, but with a short duration of therapeutic response. The JAVELIN Bladder 100 trial demonstrated the importance of avelumab immunotherapy in patients with metastatic UC without progression on platine‑based chemotherapy. The results of this study demonstrated the significant overall survival prolongation and acceptable toxicity in all patients – and in elderly patients, too, according to recent analysis.

Key words: avelumab – urothelial carcinoma of bladder – JAVELIN Bladder 100 – maintenance therapy.

Úvod do problematiky

Většina uroteliálních karcinomů (urothelial carcinoma, UC) močového měchýře je vzhledem k časným projevům onemocnění diagnostikována jako povrchový nádor (Ta, T1, Tis dle TNM klasifikace zhoubných novotvarů), kde je metodou volby provedení transuretrální resekce (TUR). Podle rizikových faktorů je následně indikována intravezikální terapie. Invazivní karcinomy s šířením do svaloviny měchýře (T ≥ 2) lze považovat za onemocnění s rizikem šíření i mimo tuto tkáň. Téměř u poloviny pacientů dochází k diseminaci v prvních dvou letech od stanovení diagnózy [1]. Lokální recidivy jsou ve srovnání se systémovým relapsem 3–4krát méně časté. Největší význam v léčbě invazivniho UC stadia T2–4 N0–1 M0 má podání neoadjuvantní chemoterapie (neoadjuvant chemotherapy, NACT) s následně provedenou radikální cystektomií (radical cystectomy, RACE). Podle rizikových faktorů lze nově indikovat u pacientů s pozitivitou ligandu receptoru programované buněčné smrti 1 (programmed cell death‑ligand 1, PD‑L1) podání imunoterapie nivolumabem. U nemocných, kteří nejsou schopni podstoupit RACE nebo ji odmítají, lze doporučit léčebný postup zachovávající močový měchýř. Nejlepších výsledků dosáhl trimodální postup, který zahrnuje TUR pokud možno v co nejradikálnějším rozsahu a následně chemoradioterapii. U více než poloviny invazivních karcinomů močového měchýře se objeví vzdálená diseminace onemocnění. Prognóza neléčeného metastatického UC je špatná, celkové přežití (overall survival, OS) bez léčby činí 3–6 měsíců. Skupina nemocných však může mít prospěch ze systémové paliativní léčby jednak ve smyslu prodloužení OS, jednak oddálení nástupu symptomů nevyléčitelného onemocnění. Základem systémové léčby je podání paliativní chemoterapie založené na platině.

Kontrola onemocnění za pomoci cisplatinových kombinací se pohybuje mezi 50–70 %, při použití karboplatiny je nižší – v rozmezí 35–50 %. Problémem je krátká délka léčebné odpovědi na paliativní chemoterapii. S tím jsou spojeny ne­uspokojivé výsledky v parametru přežití bez známek progrese (progression‑free survival, PFS) a OS. Medián OS se pohybuje okolo 15 měsíců u kombinací s cisplatinou, u karboplatinových dubletů představuje kolem 10 měsíců [2]. V zásadě tedy můžeme shrnout, že po 4–6 cyklech paliativní chemoterapie sice vidíme kontrolu onemocnění dle zobrazovacích metod, následně však během druhého, třetího nebo vzácně čtvrtého přešetření (prováděných každé tři měsíce) zjišťujeme progresi choroby. Pokud je pacient schopen druhé linie paliativní léčby, lze zvážit podání imunoterapie bez nutnosti stanovení exprese PD‑L1. Další možností je podání chemoterapie druhé linie. Pokud progrese po chemoterapii nastala až s odstupem 12 měsíců, lze zvážit i reindukci již podaného režimu chemoterapie. Do léčebného algoritmu se postupně dostávají i další nové molekuly jako erdafitinib, enfortumab vedotin či sacituzumab govitekan. Léčebný algoritmus podle doporučení Evropské společnosti pro klinickou onkologii (European Society of Medical Oncology, ESMO) je uveden na obrázku 1 [3].

Studie JAVELIN Bladder 100

Krátká léčebná odpověď na chemoterapii nejspíše byla jedním z podnětů k uspořádání studie JAVELIN Bladder 100. Unikátní koncept studie vycházel z léčebné odpovědi na podání platinové chemoterapie, ale s předpokladem omezené doby trvání léčebného účinku. Studie zahrnula celkem 700 pacientů bez progrese po 4–6 cyklech chemoterapie v režimu cisplatina/gemcitabin nebo karboplatina/gemcitabin. Klinické hodnocení nebylo zaslepeno a mělo dvě ramena. V prvním rameni byl podáván avelumab v dávce 10 mg/kg intravenózně každých 14 dní, v druhém rameni pak byla indikována nejlepší podpůrná péče (best supportive care, BSC). Pacienti museli mít skóre stavu tělesné výkonnosti (performance status, PS) 0 nebo 1 a adekvátní hematologické, jaterní a renální funkce, které byly předem definovány. Nemocní byli randomizováni dle efektu chemoterapie (celková odpověď vs. částečná odpověď vs. stabilizace onemocnění) a podle místa výskytu metastáz před zahájením chemoterapie (viscerální vs. neviscerální). Stratifikace pacientů byla provedena jednak podle dosažení léčebné odpovědi, jednak na podkladě lokalizace metastatického onemocnění. Udržovací léčba byla zahájena v rozmezí 4–10 týdnů od ukončení podávaní chemoterapie. Primárním cílovým ukazatelem studie bylo OS u celé studijní populace a u pacientů s pozitivní expresí PD‑L1. Sekundárními cílovými ukazateli byly PFS, objektivní léčebná odpověď (objective response rate, ORR – dle kritérií RECIST v. 1.1), dále doba do léčebné odpovědi, její trvání, typ a toxicita. V roce 2020 byla publikována první data v rámci mediánu sledování 19 měsíců s významným prodloužením OS jak v celé populaci, tak v populaci s pozitivní expresí PD‑L1 [4]. Data z konference American Society of Clinical Oncology – Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2022 s minimální dobou sledování dva roky potvrdila prodloužení OS v obou hodnocených populacích pacientů. V případě celé populace při podávání avelumabu oproti BSC byly výsledky 23,8 měsíce vs. 15,0 měsíce (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,76; 95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] 0,631–0,915; p = 0,0036), u populace s pozitivní expresí PD‑L1 30,9 měsíce vs. 18,5 měsíce (HR 0,69; 95% CI 0,521–0,901; p = 0,0064) [5].

Na konferenci ASCO GU 2023 byla publikována další analýza této studie, která hodnotila vliv režimu předchozí chemoterapie (cisplatina vs. karboplatina) na další léčebné výsledky. Analýza prokázala efekt avelumabu bez ohledu na použitý platinový derivát ve srovnání s placebem v rámci udržovací terapie. Celkové přežití bylo v případě předchozí terapie cisplatinou 25,1 měsíce vs. 17,5 měsíce (HR 0,78; 95% CI 0,607–1,008), v případě použití karboplatiny 20,8 měsíce vs. 13,0 měsíce (HR 0,70; 95% CI 0,523–0,929). Přežití bez známek progrese bylo v případě předchozí terapie cisplatinou 5,7 měsíce vs. 2,0 měsíce (HR 0,56; 95% CI 0,446–0,713), v případě použití karboplatiny 3,7 měsíce vs. 2,0 měsíce (HR 0,48; 95% CI 0,362–0,640). Z dat je možno vidět delší OS u pacientů léčených cisplatinou oproti karboplatině. Důvodem může být lepší výkonnostní stav, méně komorbidit, následně i možnost podání další linie terapie u pacientů léčených cisplatinou. Důležitým poselstvím této studie je významný vliv na léčebné výsledky také u pacientů s karboplatinou, kde avelumab může ještě více „kompenzovat“ tento méně účinný chemoterapeutický režim. Delší OS u pacientů bez udržovací léčby v případě exprese PD‑L1 ve srovnání s celkovou populací může vysvětlit účinek následně podané imunoterapie po progresi a její výraznější efekt v případě exprese PD‑L1. Toto je další pozorování dokazující prediktivní význam imunoterapie na základě daného biomarkeru. Pozitivní vliv udržovací léčby avelumabem na OS byl tedy u pacientů doložen bez ohledu na použitý režim chemoterapie a také bez ohledu na počet cyklů aplikované chemoterapie, stejně i bez ohledu na dobu zahájení udržovací léčby po ukončení chemoterapie (4–6 týdnů vs. 6–8 týdnů vs. 8–10 týdnů) [6].

Na konferenci ESMO 2023 byla klinická studie ­JAVELIN Bladder 100 diskutována z hlediska léčebných výsledků u starších pacientů. Vyšší věk je rizikovým faktorem vzniku UC, medián věku v době diagnózy činí více než 70 let. Vyšší věk je často diskutován vzhledem k nižšímu efektu imunoterapie. Analýza dle věku vycházela z analýzy studie při mediánu sledování 38 měsíců. Celkem byli pacienti analyzováni dle věku: ≥ 65 let a < 75 let; ≥ 75 let a ≥ 80 let. Ve všech skupinách udržovací terapie avelumabem významně prodloužila medián OS ve srovnání s BSC (tab. 1) [7]. Léčba avelumabem byla dobře tolerována i přes vyšší věk pacientů. Toxicita stupně 3–4 se v jednotlivých věkových skupinách vyskytovala v 52,3 %, 57,6 % a 64,3 %. U dvou pacientů starších 75 let došlo k úmrtí z důvodu sepse a k imunitně podmíněné nefritidě [7].

Závěr

Studie JAVELIN Bladder 100 jednoznačně doložila význam imunoterapie avelumabem u pacientů, u nichž při léčbě paliativní chemoterapií první linie založenou na platinovém derivátu nedochází k progresi onemocnění. Klinické hodnocení prokázalo významné prodloužení celkového přežití a dobrou toleranci při terapii avelumabem. Na konferenci ESMO 2023 byla prezentována analýza této studie u pacientů ve vyšším věku s následujícími závěry. Udržovací imunoterapie avelumabem významně prodloužila celkové přežití ve srovnání s nejlepší podpůrnou péčí u starších pacientů při mediánu sledování 38 měsíců. Studie prokázala přijatelnou dlouhodobou snášenlivost léčby s podobnými výsledky u všech hodnocených věkových skupin. Udržovací terapii avelumabem je vhodné podat rovněž u pacientů ve věku nad 65 let po předchozí chemoterapii založené na platině bez progrese onemocnění.

Literatura

[1]   Witjes JA, Comperat E, Cowan NC, et al. EAU guidelines on muscle‑invasive and metastatic bladder cancer: Summary of the 2013 guidelines. Eur Urol 2014; 65: 778–792.
[2]   Stecca C, Abdeljalil O, Sridhar SS. Metastatic Urothelial Cancer: a rapidly changing treatment landscape. Ther Adv Med Oncol 2021; 13: 17588359211047352.
[3]   Powles T, Bellmunt J, Comperat E, et al. Bladder cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow‑up. Ann Oncol 2022; 33: 244–258.
[4]   Powles T, Park SH, Voog E, et al. Avelumab Maintenance Therapy for Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2020; 383: 1218–1230.
[5]   Powles T, Park SE, Voog E, et al. Avelumab first‑line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long‑term follow‑up results from the JAVELIN Bladder 100 trial. Presented at: ASCO‑GU 2022; February 17–19, 2022; Abstract 487. Dostupné na: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.487
[6]   Sridhar SS, Powles T, Gupta S, et al. Avelumab first‑line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (UC): Long‑term follow‑up from the JAVELIN Bladder 100 trial in subgroups defined by 1L chemotherapy regimen and analysis of overall survival (OS) from start of 1L chemotherapy. Presented at: ASCO‑GU 2023; February 21, 2023; Abstract 508. Dostupné na: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.6_suppl.508
[7]   Gupta S, Climent Duran MA, Sridhar S, et al. Avelumab first‑line (1L) maintenance for advanced urothelial carcinoma (aUC): Long‑term outcomes from the Javelin Bladder 100 trial in older patients (pts). Presented at: ESMO 2023; October 2023; Abstract 2371P. Dostupné na: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923‑7534(23)01856‑2/pdf