Ixekizumab v léčbě axiální spondyloartritidy a psoriatické artritidy

Poslední den odborné akce Zimní revmatologické dny, kterou letos v lednu hostilo město Liberec, bylo uspořádáno satelitní sympozium společnosti Eli Lilly věnované léčbě ixekizumabem. Sympoziu předsedal prof. MUDr. Pavel Horák, CSc., a své příspěvky zde přednesli prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., a prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., (Revmatologický ústav, Praha).

Ixekizumab v léčbě axiálních spondyloartritid – doporučení versus praxe

První sdělení zaměřené na ixekizumab (Taltz) v léčbě axiálních spondyloartritid a doporučení v porovnání s klinickou praxí přednesl profesor Ladislav Šenolt. V úvodní kazuistice zmínil 35letého pacienta s diagnózou ankylozující spondylitidy (AS) II. stadia, s pozitivitou lidského leukocytárního antigenu B27 (HLA‑B27) a s anamnézou očních zánětů. Pro klinicky i laboratorně aktivní onemocnění byl tento pacient úspěšně léčen čtyři roky biosimilárním adalimumabem. K relapsu choroby u pacienta došlo po prodělané mírné formě onemocnění covid‑19 i přes zavedenou terapii, proto byl u nemocného proveden switch na léčbu ixekizumabem s rychlou a výbornou odezvou ve všech sledovaných ukazatelích.

Data v registru ATTRA

Následně na datech z registru ATTRA prezentoval profesor Šenolt výsledky pacientů s AS, kteří užívali ixekizumab v první linii nebo po selhání terapie proti tumor nekrotizujícímu faktoru (anti‑TNF) či terapie dalším lékem blokujícím inter­leu­kin 17 (IL-17) - secukinumabem [1]. Na malém souboru nemocných prezentoval přednášející rychlou odpověď ve všech léčených skupinách, s pouze opticky rychlejší odpovědí s větším poklesem ve skóre BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) u prvoliniových pacientů. Upozornil však, že většina pacientů s AS se zahájenou léčbou ixekizumabem po selhání secukinumabu měla již troj‑ a vícenásobný switch na jiný přípravek oproti pacientům se zahájením léčby ixekizumabem po selhání anti‑TNF terapie. Lze tedy shrnout, že se jednalo o skupinu obtížně léčitelných pacientů se vstupně vyššími hodnotami skóre ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) a nižším podílem dosažení remise či nízké aktivity onemocnění. V obou skupinách pacientů, kteří selhali při léčbě inhibitory TNF i po léčbě inhibitory IL‑17, bylo setrvání na léčbě ixekizumabem po roce terapie vysoké a srovnatelné - více než 80 %.

Účinnost ixekizumabu v souvislosti se zánětem a strukturální progresí

V druhé kazuistice byl prezentován případ 80leté polymorbidní pacientky s AS V. stadia, HLA‑B27 pozitivitou a s vysokou aktivitou onemocnění. U pacientky byla zahájena léčba biosimilárním adalimumabem s dobrým efektem, avšak po 16 měsících od začátku terapie se u ní rozvinul melanom předloktí a po excizi byla terapie adalimumabem ukončena. Nemocná byla s odstupem pro exacerbaci revmatického onemocnění převedena na léčbu ixekizumabem s dobrou klinickou i laboratorní odpovědí a dobrou snášenlivostí. I přes výrazné strukturální postižení celé páteře vede pacientka dosud díky léčbě trvale aktivní život, včetně zvládání fyzicky náročných sportovních aktivit. Maksymowych a kol. (2022) pozorovali ve své práci stejný efekt léčby ixekizumabem vs. ada­li­mu­ma­bem u pacientů s AS se vstupně vysokými hodnotami C‑reaktivního proteinu (CRP) či s vysoce aktivní sakroiliitidou. Prokázali však statisticky lepší účinnost ixekizumabu oproti adalimumabu u pacientů se vstupně nižšími hodnotami zánětu [2]. V post hoc analýze Maksymowyche a kol. z roku 2023 bylo po 16 týdnech terapie ixekizumabem pozorováno snížení skóre erozí sakroiliakálního skloubení a zvýšení tzv. backfill skóre (nárůst reparativní tkáně) dle vyšetření magnetickou rezonancí (graf 1A, B), což dokládá vliv na redukci strukturální progrese onemocnění a pravděpodobně i hojení lézí [3].

Závěrem

V závěru svého sdělení profesor Šenolt shrnul data z registru ATTRA, která dokládají, že ixekizumab je u pacientů s AS podáván častěji po selhání jiných biologických léků. Účinek léčby je jak v první, tak v dalších liniích zahájení léčby srovnatelný, neliší se ani po selhání terapie inhibitory IL‑17 či TNF. Ixekizumab vykazuje účinnost bez ohledu na známky lokálního či systémového zánětu. Při terapii dochází k redukci strukturální progrese onemocnění. Při výběru léčby je nutné u pacientů postupovat individuálně a zohlednit extraartikulární projevy onemocnění i přidružené komorbidity. Diskutována byla problematika bambusové páteře, kterou díky včasnému stanovení diagnózy a novým léčebným možnostem pozorujeme u našich pacientů méně často.

Poznámka autorky sdělení

Ixekizumab byl pro terapii pacientů s AS schválen Evropskou lékovou agenturou v roce 2017 (s úhradou v ČR a léčbou pacientů až od roku 2021). Z tohoto důvodu, a jak je zřejmé z dat registru, je častěji podáván až ve druhé či dalších liniích léčby. Moje osobní zkušenost s ixekizumabem je vynikající jak v první, tak v dalších liniích léčby, jeho výhodou je delší interval podání a stejná účinnost i v monoterapii.

Některá hlediska léčby psoriatické artritidy

Další dvě sdělení přesunula účastníky sympozia od problematiky spondyloartritid k psoriatické artritidě (PsA), která v současné době velmi rezonuje na všech odborných setkáních. Jen na tomto sjezdu bylo PsA věnováno celkem pět satelitních sympozií. V posledních letech byla pro léčbu PsA schválena řada nových molekul, které ovlivňují zánětlivou kaskádu na různých úrovních, a rozšiřují tak terapeutické armamentárium.

Postižení nehtů u psoriatické artritidy

Profesor Karel Pavelka ve druhém sdělení sympozia s názvem „Postižení nehtů u psoriatické artritidy – podceňovaná doména psoriatické nemoci“ seznámil posluchače s heterogenitou projevů PsA. Postižení nehtů představuje jednu ze šesti domén PsA; výskyt nehtové psoriázy je poměrně častý, manifestuje se v různé formě a intenzitě až u 80 % pacientů [4]. Nemocným výrazně snižuje kvalitu života a zhoršuje motorickou funkci prstů [5]. Postižení nehtů je často asociováno s artritidou distálních interfalangeálních kloubů rukou (DIP). Nehtová psoriáza je součástí diagnostických kritérií CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis) [6] a je rizikovým faktorem pro rozvoj PsA u pacientů s kožní psoriázou. Nehtová psoriáza je klinicky obtížně ovlivnitelným projevem nemoci a efekt konvenčních antirevmatických chorobu modifikujících léků (csDMARDs) nebyl prokázán, i když se v klinické praxi v této indikaci stále používají [5].

Pracovní skupina GRAPPA (Group for Research and Asses­sment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis) rozlišuje postižení nehtů na postižení nehtové matrix, kam patří onycholýza, třískovité hemoragie, olejové skvrny a hyperkeratóza nehtového lůžka. A dále na postižení nehtového lůžka, které se projevuje dolíčkováním, leukonychií, červenými skvrnami v lunule a drolivostí nehtů. Profesor Pavelka zmínil, že občas je diferenciálně diagnosticky obtížné odlišit projev postižení nehtů od mykózy, zvláště jedná‑li se o jedinou manifestaci psoriázy. GRAPPA v roce 2021 vydala i terapeutická doporučení pro léčbu nehtové psoriázy, kde v první řadě má význam topická léčba kožními externy. Poté je již doporučena biologická léčba bez preference v první linii: inhibitory TNF, IL‑12/23, IL‑17, IL‑23 či fosfodiesterázy 4 (PDE4) [7]. Při neúčinnosti léčby lze změnit přípravek a eventuálně zahájit terapii inhibitory Janus kinázy (JAK), ačkoliv má na základě studií a metaanalýz jako silné doporučení v léčbě postižení nehtů pouze skupina biologických léků. Sílu doporučení pouze podmíněnou mají inhibitory JAK, PDE4, acitretin, metotrexát (MTX) a cyklosporin. Ostatní topické přípravky a procedury mají nedostatečnou sílu doporučení [5].

Přednášející následně prezentoval výsledky podstudie SPIRIT‑H2H, která analyzovala pacienty s PsA s postižením nehtů (skóre NAPSI [Nail Psoriasis and Severity Index] > 0) a zároveň s postižením DIP kloubů [8]. Z celkového počtu 566 pacientů splnilo vstupní kritéria 354 jedinců, kteří byli randomizováni k léčbě adalimumabem nebo ixekizumabem v úvodní dávce 160 mg subkutánně. V týdnu 24 i 52 byla prokázána větší účinnost na hojení nehtů (graf 2A, B) i zmírnění projevů kloubního postižení ve větvi léčené ixekizumabem. Jedná se o jedinou srovnávací studii, která jednoznačně prokazuje vyšší účinnost ixekizumabu na postižení nehtů i asociované postižení DIP kloubů. Diskutováno bylo, zda lepší efekt ixekizumabu souvisí s celkově lepší odpovědí na kožní psoriázu, či je účinnější přímo na postižení nehtů. Dále byla diskutována predilekce v postižení DIP kloubů, kdy u pacientů častěji dochází ke kloubní manifestaci na II. a III. DIP kloubu.

Profesor Pavelka ve svém sdělení krátce analyzoval mírně opomíjenou doménu psoriatické nemoci, která je pro pacienty velice významná. Její úspěšné léčebné ovlivnění zlepší nejen funkční schopnost nemocných, ale i jejich psychický stav.

Které pacienty léčit ixekizumabem a které ne

Závěrečné sdělení přednesl profesor Jiří Vencovský, který v úvodu zmínil, že ixekizumab je monoklonální protilátka IgG₄ vázající se s vysokou afinitou a specifitou na IL‑17A. Výhodou IgG₄ protilátky je, že nefixuje komplement, neváže se na Fc receptor 2 a 3, pouze na Fc receptor 1, a působí tedy vysoce cíleně. Přednášející uvedl rovněž indikace pro ixekizumab v České republice - lék je registrován a schválen pro léčbu pacientů s psoriázou, PsA a axiální spondyloartritidou radiografickou i non‑radiografickou [9].

Pro svoje sdělení zvolil profesor Vencovský formu oblíbených kazuistik, které velmi nenásilnou formou doplnil o potřebné informace a data ze studií. Spolu s ním měli účastníci sympozia možnost rozhodovat o změně terapie prezentovaných pacientů a zohlednit nově nabyté informace.

V prvním případě přednášející prezentoval případ 56leté obézní pacientky s PsA léčené MTX po selhání terapie adalimumabem. Obezita patří mezi časté komplikace PsA (až ve 44 %), rovněž je rizikovým faktorem pro rozvoj psoriázy a PsA a u obézních pacientů často pozorujeme závažnější průběh PsA. Dosažení remise a nízké aktivity nemoci je u obézních pacientů nižší, v případě remise je to dokonce až třikrát méně (dosažení remise u neobézních 24,4 % vs. 8,8 % u obézních osob) [10,11]. Dle subjektivního vnímání pacientů však v této práci nebyl zaznamenán rozdíl. Na výsledcích recentních studií profesor Vencovský ukázal nižší efekt léčby inhibitory TNF u obézních pacientů (De Minno, et al., 2013; Eder, et al., 2014; Ogdie, et al., 2019); ve studii De Minna a kol. z roku 2014 byla prokázána větší účinnost léčby inhibitorem TNF u obézních pacientů, jimž se v rámci studie podařilo cíleně redukovat hmotnost o 5-10 % [11]. Oproti tomu podle dat z registru CORRONA pro psoriázu ixekizumab neprokázal odlišnou účinnost u obézních a neobézních pacientů na kožní i kloubní projevy [12]. V případě obézních pacientů se doporučuje cílená redukce hmotnosti a vzhledem k prezentovaným datům preferenčně léčba ixekizumabem.

Ve druhé kazuistice byl představen případ 61letého obézního pacienta s PsA, exkuřáka s anamnézou infarktu myokardu a s intolerancí MTX. Pro aktivní onemocnění užíval leflunomid a infliximab, v průběhu léčby měl pozitivní test na latentní tuberkulózu (LTBC) a pro elevaci hodnot trans­amináz nedokončil tuberkulostatickou léčbu. Jak bychom měli postupovat dále v léčbě tohoto pacienta s aktivní PsA? Riziko manifestace velkých kardiovaskulárních příhod (major adverse cardiovascular event, MACE) je u pacientů léčených ixekizumabem nízké ve skupině psoriázy, PsA i spondyloartritidy [13]. Jeho kardiovaskulární bezpečnost prokázala také studie SPIRIT‑H2H, v níž byl výskyt cerebrovaskulárních onemocnění srovnatelný či lehce snížený u pacientů léčených ixekizumabem oproti adalimumabu [14,15]. Výskyt LTBC byl ve studiích s ixekizumabem nízký (míra incidence u pacientů s PsA 1,6 IR/100 pacientoroků), u žádného z pacientů nebyla zjištěna reaktivace TBC [13]. Proto Souhrn údajů o přípravku Taltz obsahuje doporučení, že léčba tuberkulostatiky musí být zvážena u pacientů s LTBC, avšak není nezbytná [9]. Pacientům s aktivní TBC nesmí být ixekizumab podáván.

Třetí prezentovaný případ se zabýval 50letým pacientem, u něhož byla diagnostikována non‑radiografická axiální spondyloartritida, HLA‑B27 pozitivní, se vstupně zvýšenými hodnotami CRP, anamnézou dnavé artritidy a průjmů ana­mnes­tic­ky. Ohledně dalších možností léčby byla diskutována možná souvislost idiopatických střevních zánětů při terapii ixekizumabem ve skupině pacientů s psoriázou, PsA a spondyloartritidou [13]. U daného pacienta proto byla zahájena léčba inhibitorem TNF s výbornou odezvou.

Poslední kazuistika představila 66letou pacientku s PsA a intolerancí léčby csDMARDs. V tomto případě je vhodnější léčba ixekizumabem v monoterapii, neboť data z klinické studie SPIRIT‑P1 dokládají lepší odpověď na ixekizumab v monoterapii oproti adalimumabu [16,17].

Na závěr profesor Vencovský shrnul, že účinek ixekizumabu není závislý na obezitě a indexu tělesné hmotnosti a léčba tímto lékem nezvyšuje kardiovaskulární riziko léčených pacientů. Existuje však mírné riziko vzniku nebo relapsu zánětlivého střevního onemocnění, podobně jako u ostatních inhibitorů IL‑17. Výhodou je, že léčba ixekizumabem v monoterapii je stejně účinná jako v kombinaci s csDMARDs.

Diskutována byla horší odpověď na léčbu u obézních pacientů s PsA, kteří v rámci metabolického syndromu mají rovněž zvýšené hodnoty CRP. V případě inhibitorů TNF bývá dávka adjustována dle hmotnosti pacienta, tato úprava však není u inhibitoru IL‑17 ixekizumabu nutná.

Shrnutí

V rámci sympozia zaměřeného na spondyloartritidy a psoriatickou artritidu byla na základě dat z registru ATTRA doložena účinnost ixekizumabu u pacientů s ankylozující spondylitidou. Účastníci se podrobně seznámili s projevy nehtové psoriázy, která je často asociována s artritidou distálních interfalangeálních kloubů a velice dobře reaguje na léčbu ixekizumabem. V závěrečném sdělení posluchači aktivně rozhodovali o dalším postupu léčby v prezentovaných kazuistikách.

Literatura

[1]   https://attra.registry.cz/
[2]   Maksymowych WP, Bolce R, Gallo G, et al. Ixekizumab in radiographic axial spondyloarthritis with and without elevated C‑reactive protein or positive magnetic resonance imaging. Rheumatology (Oxford) 2022; 61: 4324−4334.
[3]   Maksymowych WP, Lambert R, Krishnan E, et al. Effect of Ixekizumab Treatment on MRI Structural Lesions in the Sacroiliac Joints of Patients with Radiographic Axial Spondyloarthritis; A Post‑hoc Analysis of a Placebo and Active Controlled RCT. Arthritis Rheumatol 2023; 75(Suppl 9): Abstract Number 2549.
[4]   Bagel J, Schwartzman S. Enthesitis and Dactylitis in Psoriatic Disease: A Guide for Dermatologists. Am J Clin Dermatol 2018; 19: 839–852.
[5]   Laheru D, Antony A, Carneiro S, et al. Management of Nail Disease in Patients With Psoriatic Arthritis: An Updated Literature Review Informing the 2021 GRAPPA Treatment Recommendations. J Rheumatol 2023; 50: 433−437.
[6]   Taylor W, Gladman D, Helliwell P, et al. Classification criteria for psoriatic arthritis: development of new criteria from a large international study. Arthritis Rheum 2006; 54: 2665−2673.
[7]   Coates L, Soriano ER, Corp N, et al. Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA): updated treatment re­com­men­da­tions for psoriatic arthritis 2021. Nat Rev Rheumatol 2022; 18: 465–479.
[8]   McGonagle D, Kavanaugh A, McInnes IB, et al. Treatment Effects of Ixekizumab and Adalimumab at the Individual Digit Level With Nail and Distal Interphalangeal Joint Involvement in Patients With Psoriatic Arthritis. Ann Rheum Dis 2023; 82(Suppl 1): 1124−1125; POS1526.
[9]   SPC Taltz. Dostupné na: https://www.ema.europa.eu/cs/documents/product‑information/taltz‑epar‑product‑information_cs.pdf
[10] Leung YY, Eder L, Orbai A‑M, et al. Association between obesity and likelihood of remission or low disease activity status in psoriatic arthritis applying index‑based and patient‑based definitions of remission: a cross‑sectional study. RMD Open 2023; 9: e003157.
[11] Kumthekar A, Ogdie A. Obesity and Psoriatic Arthritis: A Narrative Review. Rheumatol Ther 2020; 7: 447−456.
[12] Shahriari M, Harrison RW, Burge R, et al. Disease response and patient‑reported outcomes among initiators of ixekizumab. J Dermatolog Treat 2022; 33: 1538−1546.
[13] Genovese MC, Mysler E, Tomita T, et al. Safety of ixekizumab in adult patients with plaque psoriasis, psoriatic arthritis and axial spondyloarthritis: data from 21 clinical trials. Rheumatology (Oxford) 2020; 59: 3834−3844.
[14] Smolen JS, Mease PJ, Tahir H, et al. Multicentre, randomised, open‑label, parallel‑group study evaluating the efficacy and safety of ixekizumab versus adalimumab in patients with psoriatic arthritis naïve to biological disease‑modifying antirheumatic drug: final results by week 52. Ann Rheum Dis 2020; 79: 1310−1319.
[15] Mease PJ, Smolen JS, Behrens F, et al. A head‑to‑head comparison of the efficacy and safety of ixekizumab and adalimumab in bio­lo­gi­cal‑naïve patients with active psoriatic arthritis: 24‑week results of a randomised, open‑label, blinded‑assessor trial. Ann Rheum Dis 2020; 79: 123−131.
[16] Coates LC, Kishimoto M, Gottlieb A, et al. Ixekizumab efficacy and safety with and without concomitant conventional disease‑modifying antirheumatic drugs (cDMARDs) in biologic DMARD (bDMARD)‑naïve patients with active psoriatic arthritis (PsA): results from SPIRIT‑P1. RMD Open 2017; 3: e000567.
[17] Gottlieb AB, Coates LC, Shuler CL, et al. Effect of Concomitant Conventional Disease‑Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs) on the Efficacy and Safety of Ixekizumab in Biologic DMARD‑Naive Patients with Active Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol 2016; 68(Suppl 10): Abstract Number 1687.

Zkrácenou informaci o přípravku Taltz najdete na str. 33

PP-IX-CZ-1063