Komentář: Proč bylo třeba vydat nový klinický doporučený postup?
V patogenezi i v léčbě roztroušené sklerózy (RS) a neuromyelitis optica a onemocnění jejího širšího spektra (NMOSD) se objevila za poslední tři roky řada novinek. Vedou ke změně náhledu na patogenetické děje a od těchto poznatků se odvíjí i změna přístupu k léčbě.
Byli jsme zvyklí dělit RS na relabující formu, sekundárně progresivní a primárně progresivní formu. Domnívali jsme se, že to odráží vývoj nemoci. Ukázalo se však, že patogenetické děje jsou kontinuem zánětu a neurodegenerace, jež se liší jen mírou a kompartmentalizací zánětu za hematoencefalickou bariérou poté, co se zánět zahnízdí v mozku a v míše. Relabující nemoc tak popisovala první roky choroby, sekundárně progresivní spíše období s vyčerpáním rezerv a postupně narůstající invaliditou. Primární progrese začíná u jedinců v pozdějším věku a rovnou narůstá invalidita, jako by relabující období proběhlo inaparentně. Klinické studie byly uspořádány u jednotlivých léků s ohledem na toto dělení a jen málokdy se podařilo schválit lék pro celé široké spektrum RS. Na to jsou (nejen u nás) navázána i úhradová pravidla, která zhusta výsledky studií nekopírují.
V minulých letech klinici nevěnovali příliš pozornosti pacientům s náhodným nálezem na magnetické rezonanci (MR), který byl kompatibilní s RS. Když však začali epidemiologové tuto skupinu více zkoumat, ukázalo se, že tito lidé mají ve zvýšené míře obtíže, které sice nejsou neurologické, ale přesto vedou k většímu počtu návštěv praktického lékaře pro anxietu, depresi, kognitivní nevýkonnost, častější infekce (především močové), bolesti hlavy. Když jsou tito lidé vyšetření laboratorně, mají často vysoké titry protilátek proti viru Epsteina-Barrové (EBV), vysokou hodnotu lehkých řetězců neurofilament a nízkou hodnotu vitaminu D. Pokud se provede vyšetření mozkomíšního moku, jsou zde často nalézány oligoklonální pásy typické pro RS. Jde tedy o jakési předchorobné období, prodromální stadium RS, které ukazuje, že onemocnění začíná ještě dávno předtím, než se projeví klinickými příznaky. Těmto lidem s rizikovými faktory by měla být věnována větší pozornost, protože studie s dvěma léky první linie (teriflunomid a dimetylfumarát) ukázaly, že léčbou je možné o 70-80 % redukovat výskyt první ataky nemoci v období dvou let, které bylo zkoumáno. Dané výsledky jsou extrémně důležité, protože ukazují, že léčebně bychom mohli zasáhnout ještě před vznikem definitivního neurologického deficitu. Uvedení pacienti by měli být po vyšetření MR aktivně posíláni do RS center, aby mohli být dále dovyšetřeni a sledováni. Řada z nich vyvíjí na MR nová ložiska. Toto vyhledávání umožní nový jednotný MR diagnostický a sledovací protokol připravený prof. MUDr. Manuelou Vaněčkovou, Ph.D., ve spolupráci s odbornými společnostmi (radiologickou a neurologickou) podle protokolu MAGNIMS (konsorcium Magnetic Resonance Imaging in Multiple Sclerosis). Tento protokol se stal poprvé součástí Klinického doporučeného postupu (KDP) pro diagnostiku a léčbu RS a NMOSD.
Rozpoznání, že RS je kontinuem zánětlivých i neurodegenerativních procesů, a to od počátku nemoci, je důležité i z klinického hlediska. Disabilita se měřila především podle Expanded Disability Status Scale (EDSS), škály, která není lineární a směšuje neurologický nález a aktivity denního života, především schopnost chůze. Nepředpokládalo se, že léčený pacient v začátku nemoci by měl mít nějaké známky progrese. Studie Kalifornské univerzity však na výsledcích desetiletého sledování těchto pacientů ukázala, že skoro u poloviny z nich k progresi dochází, a to i bez relapsů a navzdory léčbě. Tato progrese korelovala na MR především s nárůstem atrofie mozku. Analýza studií s anti‑CD20 terapií přinesla další střípek do skládačky: někteří pacienti, kteří byli léčeni a neměli žádné relapsy, vykazovali progresi bez závislosti na relapsech. To bylo nazváno PIRA (progression independent of relapse activity). Tentokrát šlo o klinickou aktivitu měřenou rychlostí chůze (ne dosahem, jako je tomu u EDSS), jemnou motorikou horní končetiny a jednoduchými kognitivními testy. S relapsy spojené zhoršení (relapse‑associated worsening, RAW) a PIRA dávají pak dohromady současný koncept RS – doutnající RS (smouldering MS). Radiologicky tomu odpovídá nejen progredující atrofie mozku, ale také tzv. pomalu expandující léze (slowly expanding lesions, SEL) a léze s okrajem, kam se do mikroglie vychytává železo (iron rim lesions). Pro kliniky to znamená vyšetřovat precizněji, podrobněji a hlavně především ptát se pacientů na výkon v jejich denních aktivitách – většina nemocných je si pozvolného zhoršování vědoma.
Z hlediska léčebného je to ovšem velká výzva. V současnosti nemáme žádné prostředky, které by byly schopny u všech pacientů patologické procesy úplně zastavit. Proto se dlouhodobé studie z reálného světa soustředí především na porovnání různých léčebných strategií. Pacienti, kteří dříve dlouho zůstávali na tzv. prvoliniové léčbě, zjevně neprofitují ani poté, co je léčba eskalována. Je ztraceno příliš mnoho času a příliš mnoho buněk centrálního nervového systému. Eskalace je totiž možná většinou až po klinickém relapsu. To je však strategie, která pro pacienta může znamenat právě tu tichou progresi, která povede k disabilitě. Protože nejsme schopni předpovědět, u kterých pacientů bude eventuální prvoliniová léčba dlouhodobě stačit, mezinárodní doporučení se kloní spíše ke strategii začínat u všech nemocných s vysoce efektivní léčbou (high efficacy therapy, HET). U té dokladují data z reálné klinické praxe, že vede k většímu zpomalení progrese než strategie s čekáním na relaps na prvoliniové léčbě, aby mohlo dojít k eskalaci na HET.
Náš úhradový systém se v posledních dvou letech této ideální situaci (která však stejně nevede k zastavení nemoci, má ale největší schopnost oddalovat progresi) přiblížil. Anti‑CD20 přípravky a kladribin lze již použít v první linii, pokud má pacient tzv. nepříznivé prognostické markery. Těmi je přítomnost infratentoriálních, míšních a gadolinium enhancujících lézí. Ve skutečnosti jsou dalšími nepříznivými faktory nedostatečná úprava stavu po první atace, vysoká hodnota neurofilament (tu však bude možno vyšetřovat až od letošního roku), mužské pohlaví, výskyt hypointenzních lézí na první MR, značný objem T2 lézí na první MR. Přesto nová úhradová kritéria přinášejí velký pokrok, ačkoliv samozřejmě zvyšují nároky na farmakovigilanci, která je v KDP čím dál obsáhlejší kapitolou. Do první léčebné linie byly zařazeny další modulátory sfingosin‑1‑fosfátových receptorů ponesimod a ozanimod, a rovněž dimetylfumarát.
Interferon beta a glatiramer acetát mají indikaci u klinicky izolovaného syndromu (clinically isolated syndrome, CIS), kde není zcela jistá diagnóza RS, chybí buď průkaz diseminace procesu v čase, nebo v prostoru.
Další indikací jsou pacienti, kteří mají přílišnou obavu z nežádoucích účinků ostatních léků nebo mají jasné kontraindikace jejich použití.
Hlavní indikací jsou však ženy v produktivním věku, které nemají vysoce aktivní RS, jež by vyžadovala HET, a plánují těhotenství. A to vzhledem k tomu, že bylo zjištěno, že se u řady žen tvoří nová ložiska zánětu i během gravidity nebo šestinedělí a že u mnohých z nich dochází ke zhoršení mozkové atrofie. Proto se v současnosti doporučuje, aby žena zůstala na léčbě po celou dobu těhotenství i kojení, které se terapií nemusí omezovat. Je však s výhodou provedení MR po šestinedělí a přechod na účinnější léčbu při aktivitě nemoci. Pokud je choroba vysoce aktivní i před graviditou, je nutné aktivitu omezit použitím HET, po níž lze otěhotnět (kladribin, alemtuzumab) nebo při níž lze otěhotnět (natalizumab s přerušením léčby ve 34. týdnu a jejím znovuzahájením dva týdny po porodu). Přibývá i dat, že kojení při léčbě monoklonálními protilátkami je možné, což z farmakologického hlediska dává smysl.
Jsou i nové poznatky stran péče o pacientky v menopauze. Toto období charakterizované poklesem hodnoty estrogenů, které mají příznivý efekt na autoimunitní zánět u RS, s sebou nese příznaky, jež jsou od samotné RS těžko odlišitelné. Nejzávažnější je progredující genitourinární syndrom, který je pro ženy velmi frustrující, ale i únava, parestezie, úbytek kostní hmoty a svalové tkáně,, jež zhoršují celkový stav pacientky s RS, jsou významné. Je již patrné, že zavedení hormonální substituční terapie je velmi důležité, nemělo by se s ní u RS otálet a obavy z nadměrného množství nežádoucích účinků nejsou namístě, protože skutečných kontraindikací je velmi málo. Celosvětový výzkum však přinesl informace, že pomoci se dostává v této podobě pouze 14 % žen. Je proto třeba, aby neurologové podpořili pacientku a zlepšili tak kvalitu jejího života. Samozřejmě důležité jsou v tomto období i zásady zdravého životního stylu týkající se udržování optimální tělesné hmotnosti a vyváženosti stravy, vyloučení kouření a nadbytku alkoholu, dostatek pohybu, péče o psychickou kondici, ale také o sociální vazby.
KDP je stejně jako minule doplněn o údaje z českého registru pacientů s RS ReMuS, z něhož plyne, že v registru byla k 31. prosinci 2022 zanesena data 20 274 pacientů, z toho 14 980 pacientů bylo na centrové léčbě. Celkem 61,47 % pacientů pracuje na plný úvazek. To samo dokladuje dlouhodobý efekt biologické léčby a její farmakoekonomickou návratnost. Sluší se možná připomenout, že první verze KDP vznikla roku 2012, kdy byla Česká neurologická společnost obviněna ze spotřebovávání neúměrného množství finančních prostředků na léčbu RS, jejíž efekt je neprůkazný. Jsme si vědomi toho, že KDP není závazný a odráží současný stav poznání medicínské vědy, poskytuje však informace o žádoucím nasměrování reálné klinické praxe jak lékařům, tak plátcům zdravotní péče a pacientům.
Z dat ReMuS dále vyplývá, že současná prevalence nemoci je 201/100 000 obyvatel, což je nepochybný nárůst oproti údajům z české epidemiologické studie v roce 2012. Nárůst lze přičítat nejen lepším diagnostickým možnostem, zvýšení povědomí o prvních příznacích RS u lékařů i pacientů, ale i reálnému stavu, za nímž může stát mnoho civilizačních faktorů, které se rovněž u RS dnes zvažují.
Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, DrSc.
Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha