Adalimumab v léčbě perianálních píštělí u Crohnovy nemoci

V červencovém čísle letošního ročníku časopisu Gut byla publikována analýza, která hodnotila účinnost adalimumabu v léčbě perianálních píštělí u nemocných s Crohnovou chorobou [1]. Analýza, která je dílem předních světových expertů na střevní záněty z Evropy a Spojených států amerických (J. F. Colombel, D. A. Schwartz, W. J. Sandborn, M. A. Kamm, G. D. Haens, P. Rutgeerts, E. Enns, R. Panaccione, S. Schreiber, J. Li, J. D. Kent, K. G. Lomax, P. F. Pollack), vzbudila po zásluze pozornost v odborných kruzích.

Léčení fistulující formy Crohnovy nemoci, zvláště s postižením perinea a rekta, patří k nejobtížnějším kapitolám v terapii střevních zánětů. Výsledky publikované analýzy jsou zajímavé a ukazují další perspektivu pro klinickou praxi. Adalimumab je druhým biologickým lékem, který byl zaveden do terapie Crohnovy nemoci (v roce 2007). Není proto divu, že v posledních letech se s adalimumabem uskutečnilo několik velkých klinických projektů. Cílem studie CLASSIC 1 bylo ověření účinnosti adalimumabu v indukčním podání a nalezení jeho optimální dávky. Ve studiích označovaných jako CLASSIC 2 a CHARM byla získána robustní data o efektivitě adalimumabu v dlouhodobém udržení remise u Crohnovy nemoci, jíž bylo dosaženo tímto lékem v indukční fázi. Studie GAIN a CHOICE ověřovaly přínos adalimumabu u nemocných, kteří ztratili odpověď na infliximab nebo jeho podání netolerovali [2–5]. V žádné dosud publikované studii s adalimumabem nebylo primárním cílem hodnocení efektivity léku na hojení perianálních píštělí. Proto je zmíněná analýza významná a cenná nejen pro klinický výzkum, ale také pro klinickou praxi, byť byla provedena dodatečně jako tzv. post hoc analýza studií CHARM a ADHERE [1, 2].

Studie CHARM (The Crohn’s Trial of the Fully Human Antibody Adalimumab for Remission Maintenance) představovala klinické hodnocení fáze III [2]. Byla to dvojitě slepá, randomizovaná a placebem kontrolovaná studie, která trvala celkem 56 týdnů a zahrnovala nemocné s Crohnovou chorobou ve stadiu střední a vysoké aktivity. Do studie byli zařazeni jak pacienti, kteří dosud nikdy žádnou biologickou terapii nedostávali, tak i nemocní, kteří již měli zkušenosti s biologickou terapií v minulosti. Primárním cílem bylo zjistit efektivitu dvou dlouhodobých léčebných strategií: podávání adalimumabu k udržení klinické remise posuzované v týdnech 26 a 56 v porovnání s placebem.

V úvodu studie CHARM dostali všichni nemocní adalimumab 80 mg s.c., za 2 týdny následovalo další podání léku v dávce 40 mg s.c. Ve 4. týdnu byli všichni nemocní stratifikováni podle odpovědi na podávanou terapii. Pozitivní odpověď byla definována jako snížení indexu aktivity Crohnovy nemoci (CDAI) o více než 70 bodů v porovnání s výchozí hodnotou. Nemocní byli ve 4. týdnu randomizováni do jednoho ze tří ramen v poměru 1 : 1 : 1; v prvním rameni dostávali pacienti adalimumab 40 mg s.c. 1krát za 2 týdny, ve druhém rameni adalimumab 40 mg s.c. jednou týdně a ve třetím bylo podáváno placebo. Pacienti, kteří měli známky relapsu nemoci, mohli být po 12. týdnu převedeni do otevřené („open-label“) fáze studie s tím, že dostávali adalimumab 40 mg s.c. 1krát za 2 týdny (v případě původně podávaného placeba), nebo 1krát týdně (v případě pacientů léčených injekcemi adalimumabu 1krát za 2 týdny), viz obr. 1. Pacienti, kteří měli známky aktivizace nemoci při dávce 40 mg jednou týdně, byli ze studie vyřazeni. Relaps Crohnovy nemoci byl charakterizován zvýšením hodnoty CDAI o více než 70 bodů a celkové CDAI muselo být vyšší než 220. Selhání odpovědi na adalimumab bylo určeno tak, že nebylo dosaženo snížení hodnoty CDAI o 70 bodů při kterékoliv kontrole uskutečněné do 12. týdne. U nemocných, kteří v minulosti dostávali infliximab, musela být přerušena terapie tímto lékem po dobu minimálně 12 týdnů a nemocní museli vykazovat známky iniciální odpovědi na infliximab.

Celkem bylo do studie CHARM zařazeno 854 nemocných. Po indukční terapii, kdy byl adalimumab podáván v dávce 80 mg s.c. v nultém týdnu a 40 mg s.c. v týdnu 2, byla u 778 (90,6 %) z nich pozorována pozitivní odpověď. Tito nemocní byli dále randomizováni do tří ramen v poměru 1 : 1 : 1 (viz výše). Bylo prokázáno, že obě léčebná schémata adalimumabu, 40 mg s.c. 1krát týdně a 40 mg s.c. 1krát za 2 týdny, měla statisticky významně vyšší efektivitu v udržení remise Crohnovy nemoci oproti placebu, a to v průběhu sledování i na jeho konci v 56. týdnu. Výsledky této velké klinické studie vedly k tomu, že adalimumab byl kompetentními úřady pro kontrolu léčiv (nejprve FDA a později EMEA) povolen v USA a v Evropské unii pro rutinní používání v klinické praxi pro nemocné s Crohnovou chorobou. Vedle výše uvedeného přinesla studie také zajímavé výsledky s ohledem na stanovené sekundární cíle, které zahrnovaly: a) demografická data a klinické charakteristiky pacientů s perianálními píštělemi u Crohnovy nemoci; b) bezpečnost dlouhodobé léčby adalimumabem; c) možnost využití nového přístupu k monitorování efektivity léčby perianálních píštělí; d) posouzení efektivity dlouhodobé udržovací terapie adalimumabem.

Klinické sledování označované akronymem ADHERE (Additonal Long-Term Dosing with Humira to Evaluate Sustained Remission and Efficacy in Crohn’s disease) je pokračující otevřenou a dlouhodobou studií navazující bezprostředně na studii CHARM [1]. Probandi s Crohnovou chorobou, kteří úspěšně absolvovali studii CHARM, přešli do studie ADHERE tak, že nemocní, kteří dostávali ve studii CHARM placebo, byli převedeni na podávání adalimumabu 40 mg s.c 1krát za 2 týdny a pacienti, kteří dostávali účinný lék, pokračují ve stejném režimu (1krát za 2 týdny nebo 1krát týdně 40 mg s.c.) i v otevřené studii ADHERE (obr. 1). V současné době jsou dostupná data po dvou letech podávání adalimumabu ve studii ADHERE, celková doba léčby je tedy 3 roky (1 rok ve studii CHARM a 2 roky v otevřené fázi studie ADHERE).

Do post hoc analýzy byli zařazeni nemocní, kteří měli aktivní píštěle v době screeningu nebo randomizace do studie CHARM. Zhojení perianální píštěle bylo definováno jako nepřítomnost sekrece spontánně nebo po mírné kompresi v okolí píštělového kanálu, a to při dvou po sobě následujících návštěvách. Hodnocení účinnosti terapie na hojení píštělí bylo provedeno ve dvou analýzách. První byla zaměřena k posouzení efektivity adalimumabu po celkové době dvou let (po jednom roce trvání studie CHARM a v 60. týdnu studie ADHERE). Druhá analýza měla za cíl posoudit efekt adalimumabu na udržení zhojení píštělí u všech pacientů zhojených na konci studie CHARM (56. týden CHARM před zařazením do studie ADHERE). Pro zhodnocení efektivity léčby byla v této druhé analýze využita nová metoda. Spočívala ve stanovení průměrného počtu aktivních píštělí na každý den léčby, a to od týdne 0 do týdne 56 ve studii CHARM. V první analýze, která zahrnovala také otevřenou fázi studie ADHERE, bylo k hodnocení účinnosti užito klasického modelu, který je založen na stanovení počtu aktivních píštělí v určitém časovém bodu studie, v tomto případě v 18. a 24. týdnu zavedené terapie adalimumabem [1].

Prezentovaná post hoc analýza uveřejněná v prestižním časopisu Gut přinesla dvě důležitá zjištění: a) adalimumab je účinný v léčbě perianálních píštělí u Crohnovy nemoci; b) lze použít novou a (pravděpodobně) přesnější metodiku k posouzení účinnosti zkoumané terapie na hojení perianálních píštělí.

Jaké jsou přínosy studie pro klinickou praxi? K nepochybným pozitivům publikace patří to, že posouzení účinnosti terapie adalimumabem je založeno na datech získaných z dvouletého sledování. První rok byli nemocní zařazeni ve studii CHARM, která byla randomizovaná, placebem kontrolovaná a dvojitě slepá, a splňovala tedy kritéria studie s nejvyšší kvalitou. V dalším období pokračovalo sledování pouze v otevřené fázi (studie ADHERE), v níž dostávali adalimumab všichni nemocní v režimu 1krát za 2 týdny nebo 1krát týdně 40 mg s.c. Výsledkem je zjištění, že nemocní, u kterých došlo ke zhojení při indukci, mají jednoznačný přínos z dalšího pokračování léčby adalimumabem. Devadesát procent z nich bylo po celou dobu otevřené fáze v klinické remisi a nedošlo u nich k aktivizaci nemoci ani k sekreci z píštělí. Jasným imperativem vyplývajícím pro nás z tohoto výsledku je nutnost pokračovat u všech pacientů, kde byl prokázán pozitivní účinek na hojení píštělí, v dlouhodobé terapii a léčbu neukončovat předčasně.

Určitou „vadou na kráse“ předkládaných dat je fakt, že se jedná o dodatečnou analýzu a že obě studie, tedy CHARM i následná otevřená fáze (ADHERE), nebyly primárně koncipovány jako studie zaměřené na hodnocení účinnosti adalimumabu v hojení perianálních píštělí. V tomto ohledu nebyly studie designovány, a proto ani nebyl stanoven odpovídající počet nemocných tak, aby výsledky měly potřebnou statistickou významnost.

Naproti tomu výsledky studie CARE (Crohn’s Patients Treated With Adalimumab: Results of Safety and Efficacy Study), která byla zaměřena na pacienty se střední až vysokou aktivitou, podporují spíše závěry studie CHARM. Kompletního zhojení píštělí v týdnu 12 bylo dosaženo u 26 % všech léčených pacientů s píštělemi (těch bylo 171 z 945 osob zařazených do studie). Nebyl shledán signifikantní rozdíl mezi podskupinou pacientů naivních k anti-TNF léčbě (32 %) oproti pacientům, kteří již v minulosti dostávali infliximab (22 %); podobný trend byl zjištěn i ve 20. týdnu sledování [7]. Právě nekonzistentnost výsledků léčby píštělí adalimumabem (ve smyslu porovnání efektu u anti-TNF naivních a dříve léčených pacientů) může být vysvětlena tím, že monitorace hojení píštělí nebyla nikdy primárním cílem, jemuž by byl podmíněn design prováděných studií. V tomto ohledu je naprosto zřejmé, že definitivní rozhodnutí by přineslo přímé šetření, zda je adalimumab stejně efektivní u naivních i v minulosti již infliximabem léčených pacientů. Příslušné výsledky by měly nepochybně značný význam pro klinickou praxi.

Schwartz na letošním DDW (Digestive Disease Week) prezentoval výsledky hodnocení kvality života u 25 nemocných s píštělemi, kteří dokončili již třetí rok sledování. U všech probandů provedl hodnocení pomocí tří různých dotazníků (IBDQ; SF-36 PCS a SF-36 MCS) a ukázal, že příznivý vliv na kvalitu života je setrvalý po celou dobu léčby [8].

Významným zjištěním studie je také dobrá snášenlivost a bezpečnost léčby. Výskyt závažných nežádoucích účinků ve studii CHARM byl srovnatelný s pacienty léčenými placebem [1]. Infliximab byl testován v účinnosti na hojení perianálních píštělí poprvé již v roce 1999 v Presentově studii, kde byla podávána pouze indukční fáze léčby v týdnech 0, 2 a 6 v dávce 5 mg/kg. Zhojení píštělí bylo definováno jako nepřítomnost sekrece z píštěle při dvou návštěvách v rozmezí čtyř týdnů. Pozitivní výsledek byl prokázán u 55 % nemocných (17 z 31 hodnocených pacientů). V porovnání s placebem byl rozdíl signifikantní (13 %). Ukázalo se, že podávání vyšší dávky infliximabu (10 mg/kg) bylo spojeno spíše s nižším počtem odpovědí na léčbu (38 %). Příčina tohoto nálezu však nebyla nikdy jednoznačně vysvětlena [9]. Ve větší studii ACCENT II byla pozitivní odpověď po indukci třemi infuzemi nalezena u 195 z 282 (69 %) léčených. Tito nemocní (tzv. randomized response) byli později randomizováni k udržovací terapii infliximabem v dávce 5 mg/kg nebo placebem v osmitýdenních intervalech. V 54. týdnu léčby bylo 33 z 91 (36 %) léčených v remisi. V porovnání s placebovou větví, kde bylo pouze 19 z 98 (19 %) léčených v remisi, byl rozdíl statisticky signifikantní. Pozitivní odpověď, charakterizovaná jako snížení sekrece z píštěle nejméně o 50 %, byla zaznamenána u 46 % pacientů léčených infliximabem v porovnání s 23 % nemocných v placebové skupině (p = 0,009) [10].

Dalším přínosem analýzy efektu adalimumabu se zdá být použití nové metodiky sledování odpovědi píštělí na podávanou terapii. Tato metodika užívá vyjádření průměrného počtu secernujících píštělí na každý den sledování, a přesněji tak mapuje účinnost terapie. Starší klinické studie hodnotily přítomnost a počet drénujících píštělí v definovaných termínech, např. ve 26. a 56. týdnu klinického hodnocení [1]. Výhody nového postupu je možné ukázat na dvou hypotetických případech pacientů s Crohnovou chorobou a s perianálními píštělemi. Můžeme si představit prvního pacienta, který měl v době randomizace tři jednoduché perianální píštěle. Vlivem léčby došlo ke zhojení dvou píštělí a pouze z jedné přetrvává sekrece. V době hodnocení odpovědi na léčbu, tj. ve 26. a 56. týdnu sledování, bude mít pacient sekreci také ze zbývající píštěle. Přestože klinický efekt terapie je jednoznačně pozitivní, byl by podle původních parametrů v konečném hodnocení tento pacient označen jako „nonresponder“ (neodpovídající na léčbu). Jestliže využijeme nový model hodnocení a vyjádříme průměrnou hodnotu secernujících píštělí na každý den sledování, pak v případě většího počtu píštělí na začátku sledování a uzavření části z nich během studie je vypočtená hodnota významně nižší a odráží přesněji efekt léčby. Jiný hypotetický pacient, který má pouze malý nebo jen přechodný efekt terapie, protože sekrece z píštělí je často intermitentní, může být podle staršího hodnocení klasifikován jako pacient odpovídající na terapii, pokud v inkriminovaných bodech hodnocení v týdnu 26 a 56 nemá žádnou sekreci. A to bez ohledu na skutečnost, že po většinu doby mohl mít i několik aktivních píštělí. Použití nové metodiky ukáže, že hodnota drénujících píštělí na každý den léčby bude u tohoto pacienta vysoká a přesněji odráží faktickou situaci, tedy malou účinnost léčby. Výhodou nové metodiky je kontinuální posuzování účinnosti léku v čase.

I když z metodologických důvodů nelze srovnávat klinické studie s adalimumabem a infliximabem z hlediska účinnosti v léčbě perianálních píštělí, je možné konstatovat, že zmíněná analýza je dobrým příslibem pro naši klinickou praxi. K jednoznačnému potvrzení účinnosti adalimumabu u perianálních píštělí bude ale žádoucí vyčkat výsledků rozsáhlejších studií, které budou cíleně zaměřeny, a tedy designovány na fistulující tvar Crohnovy nemoci. Takové stanovisko je také vyjádřeno v aktualizované verzi ECCO konsensu (European Crohn’s & Colitis Organisation) z roku 2008 v kapitole týkající se fistulující formy Crohnovy nemoci, prezentované také v listopadu 2009 na UEGW (United European Gastroenterology Federation) v Londýně: „V léčbě perianálních píštělí je z biologických léčiv nejlépe dokumentována efektivita infliximabu; u ostatních preparátů nejsou zatím dostatečně robustní data, nebo se prokázala jejich malá účinnost (certolizumab pegol).“ [11, 12].