Brentuximab vedotin v léčbě lymfomů – zkušenosti z praxe

Souhrn: Brentuximab vedotin je konjugát protilátky anti CD30 a monomethylauristatinu E, což je cytotoxická látka namířená proti buněčnému tubulinu. Účinnost brentuximab vedotinu byla prokázána u Hodgkinova lymfomu a anaplastického velkobuněčného T-lymfomu. Nádorové buňky těchto lymfomů exprimují antigen CD30. Samostatně podávaný brentuximab vedotin je vzhledem k jeho účinnosti a toxickému profilu indikován k léčbě relapsů Hodgkinova lymfomu a anaplastického velkobuněčného T-lymfomu. Účinnost brentuximab vedotinu se zkoumá i u ostatních CD30 pozitivních lymfomů. Cílem v současnosti probíhajících studií je zjistit účinnost brentuximab vedotinu podávaného v kombinaci se standardní chemoterapií. V článku je uvedena kazuistika pacientky s druhým relapsem Hodgkinova lymfomu, která byla léčena brentuximab vedotinem.

Key words: Hodgkin lymphoma, anaplastic large T cell lymphoma, brentuximab vedotin, chemotherapy.

Summary:
Brentuximab vedotin is a conjugate of anti CD30 antibody and monomethyl auristatin E – an antitubulin cytotoxic agent. Activity of brentuximab vedotin was confirmed in Hodgkin lymphoma and in anaplastic large T cell lymphoma. Tumour cells in these lymphomas express the CD30 antigen. Brentuximab vedotin alone is indicated in relapsed Hodgkin lymphoma and anaplastic large T cell lymphoma due to its efficacy and acceptable toxicity profile. The efficacy of brentuximab vedotin is currently evaluated in other CD30 positive lymphomas. The goal of ongoing studies is to evaluate the efficacy of bren-tuximab vedotin combined with standard chemotherapy. The case report of a patient with second relapse of Hodgkin lymphoma treated with brentuximab vedotin is discussed in this article.

Úvod

Prognóza a výsledky léčby pacientů s opakovanými relapsy a/nebo s refrakterním Hodgkinovým lymfomem (HL) a anaplastickým vel-kobuněčným T lymfomem (ALCL, anaplastic large T cell lymphoma) byly do nedávné doby velmi špatné. Po zavedení brentuximab vedotinu do léčby pacientů s těmito typy lymfomů došlo u většiny z nich k významnému prodloužení života a zlepšení jeho kvality. Vliv na prognózu pacientů s HL a ALCL je předmětem výzkumu velkých světových onkologických center. V probíhajících studiích první linie léčby je brentuximab vedotin podáván v kombinaci se standardní chemoterapií. Výsledky těchto studií pravděpodobně ovlivní budoucí strategie léčby. Další skupinou, kde je brentuximab vedotin účinný, jsou nehodgkinské lymfomy (NHL) s variabilní expresí antigenu CD30, např. difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) a různé podtypy T lymfomů včetně mycosis fungoides.

Mechanismus účinku brentuximab vedotinu

Brentuximab vedotin je konjugát protilátky anti CD30 a cytotoxické látky namířené proti tubulinu monomethylauristatin E. Ten se pro-střednictvím protilátky anti CD30 naváže na nádorovou buňku, která exprimuje antigen CD30, a pomocí endocytózy proniká do buňky, kde se vychytává ve vezikulách lysozomu. Monomethylauristatin E se dále uvolňuje do cytoplazmy a blokuje polymerizaci tubulinu – tím zastavuje fázi G2/M buněčného cyklu a vede k apoptóze nádorové buňky. Difuzí se pak dostává dále ven z buňky a je pohlcen buň-kami s fagocytární aktivitou; tímto mechanismem navozuje apoptózu dalších buněk v mikroprostředí nádoru.

Klinické studie s brentuximab vedotinem u HL

V multicentrické studii fáze I bylo léčeno 45 pacientů s refrakterním nebo relabujícím CD30­ pozitivním HL [1]. Na základě vyhodnoce-ní toxicity při eskalaci dávky brentuximab vedotinu (0,1–3,6 mg/kg) bylo stanoveno, že brentuximab vedotin bude v následné studii fáze II podáván v dávce 1,8 mg/kg intravenózně (i.v.) jednou za tři týdny. Celkové odpovědi bylo dosaženo u 17 pacientů včetně 11 komplet-ních remisí. Při podávání dávky brentuximab vedotinu ≥ 1,8 mg/kg bylo dosaženo zmenšení nádoru u 86 % pacientů a medián trvání odpovědi byl 9,7 měsíce. Do studie fáze II bylo zařazeno 102 pacientů s relabovaným HL po autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT, autologous stem cell transplantation) a těmto nemocným byl brentuximab vedotin podáván v dávce 1,8 mg/kg i.v. jednou za tři týdny do maximálního počtu 16 dávek [2]. Odpovědi bylo dosaženo u 76 (75 %) pacientů včetně 34 % kompletních remisí. K redukci nádorové masy došlo u 94 % pacientů. Medián trvání odpovědi u pacientů s kompletní remisí byl dva roky. Z nežádoucích účinků se nejčastěji vyskytovala periferní neuropatie (42 %), nauzea (35 %) a únava (34 %). Neuropatie stupně ≥ 3, kdy bylo nutno podávání bren-tuximab vedotinu přerušit, se vyskytla u 8 % pacientů. Přípravek je standardně doporučován pro léčbu HL po selhání ASCT nebo po selhání minimálně dvou linií chemoterapie u pacientů, kteří nejsou indikováni k ASCT.

Studie fáze I testovala v první linii léčby kombinaci ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin) s brentuximab vedoti-nem (0,6 mg/kg, 0,9 mg/kg, 1,2 mg/kg) podávanou jednou za dva týdny. V důsledku značné plicní toxicity byl z této kombinace vyřazen bleomycin a 26 pacientů bylo léčeno brentuximab vedotinem v dávce 1,2 mg/kg v kombinaci s adriamycinem, vinblastinem a dacarbazi-nem. Po šesti cyklech léčby dosáhlo 92 % pacientů kompletní remise [3]. Nyní probíhá multicentrická randomizovaná studie fáze III, která srovnává standardní chemoterapii (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dacarbazin) s léčbou kombinací (adriamycin, vinblastin, dacarbazin) a brentuximab vedotinem u pacientů s pokročilým HL.

Klinické studie s brentuximab vedotinem u NHL

Do studie fáze II bylo zařazeno 58 pacientů s relabujícím ALCL (72 % ALK negativních; ALK – anaplastická lymfomová kináza); pacienti byli léčeni brentuximab vedotinem v dávce 1,8 mg/kg podávané i.v. jednou za tři týdny [4]. Odpovědi dosáhlo 50 pacientů (86 %), u 57 % z nich došlo ke kompletní remisi. Medián trvání celkové odpovědi byl 12,6 měsíce a medián trvání kompletní remise 13,2 měsíce. Na základě této studie byl brentuximab vedotin schválen pro použití v léčbě pacientů s relabujícím nebo refrakterním ALCL po selhání minimálně jedné linie léčby. Studie fáze I zkoumala bezpečnost a účinnost léčby brentuximab vedotinem v dávce 1,8 mg/kg (celkem 16 dávek) podávané sek-venčně se standardní chemoterapií 6 × CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristin, prednison) nebo v kombinaci s 6 × CHP (bez vincristi-nu) u pacientů s nově diagnostikovaným ALCL [5]. Toxicita stupně 3–4 se vyskytla u 62 % pacientů (febrilní neutropenie – 31 %, neutrope-nie – 23 %, anémie – 15 %, plicní embolizace – 12 %). Všichni pacienti dosáhli odpovědi, z toho 23 z 26 pacientů (88 %), u nichž bylo možné vyhodnotit účinek léčby, se nacházelo v kompletní remisi.

Další studie zkoumaly účinnost brentuximab vedotinu u pacientů s NHL s expresí CD30 včetně DLBCL, periferního T lymfomu a u pacientů s kožními T lymfomy s různým podílem odpovědí na léčbu [6–8]. Studie fáze II vyhodnotila 62 pacientů s NHL; 44 z nich mělo DLBCL a u 43 z nich bylo možno provést hodnocení léčby: 17 (40 %) pacientů dosáhlo odpovědi a sedm z nich dosáhlo kompletní remise. Medián trvání celkové odpovědi byl 36 týdnů.

Kasuistika

U 33leté pacientky byl v roce 2011 diagnostikován HL podtyp s nodulární sklerózou v klinickém stadiu IVB s Mezinárodním prognos-tickým skóre (International Prognostic Score, IPS) 3 podle Hasenclevera (klinické stadium IV, leukocytóza, lymfopenie). Pacientka byla léčena intenzifikovanou chemoterapií, která představovala celkem šest cyklů léčby eskalovaným BEACOPP (bleomycin, etoposid, doxo-rubicin, cyklofosfamid, vincristin, procarbazin, prednison). Nepříznivým prognostickým faktorem bylo přetrvávání pozitivního nálezu tumoru zjištěného pomocí pozitronové emisní tomografie (PET) po druhém cyklu léčby. Po ukončené léčbě první linie dosáhla pacientka PET negativní kompletní remise s trvající lehkou vincristinovou senzitivní polyneuropatií na končetinách.

Pět měsíců po ukončení první linie léčby (5/2012) byl zjištěn a histologicky potvrzen první časný relaps HL, stadium IIB s perikardiálním výpotkem. Pacientka byla léčena dvěma cykly záchranné chemoterapie DHAP (dexamethason, vysoké dávky cytarabi-nu, cisplatina) s následnou radioterapií mediastina „involved field“ 32 Gy. Následovala vysokodávkovaná chemoterapie BEAM (carmus-tin – BCNU, etoposid, cytarabin, melfalan) s podporou autologních periferních kmenových buněk. Po transplantaci bylo dosaženo PET negativní kompletní remise. Za 10 měsíců po ASCT (6/2013) byl histologicky potvrzen druhý relaps HL, stadium IIA. Následně bylo podáno 16 cyklů brentuximab vedotinu (8/2013–6/2014). Po podání osmi cyklů brentuximab vedotinu bylo dosaženo třetí komplet-ní remise s PET negativitou, která byla potvrzena pomocí PET i po 16 cyklech podávání brentuximab vedotinu. Kompletní remise trvá pět měsíců po ukončené léčbě. Poslední měsíc léčby brentuximab vedotinem se objevila těžká motorická polyneuropatie zejména dolních končetin (toxicita 3. stupně), která postupně ustupuje. Pacientka byla indikována k alogenní nepříbuzenské transplantaci. Její celkový stav je velmi dobrý, proto s další léčbou vyčkáváme.

Diskuse

Pacientka s HL byla léčena standardními režimy v první a druhé linii léčby s podporou autologních periferních kmenových buněk. Pozitiv-ní výsledek vyšetření PET po druhém cyklu léčby v první linii již předpovídal špatnou prognózu s rizikem relapsu. Pacientům s vysokým rizikem relapsu po ASCT zařazeným do studie AETHERA byla podávána konsolidační léčba brentuximab vedotinem oproti placebu. Výsledky této studie nebyly ještě publikovány. Aktuálně probíhá studie, která testuje brentuximab vedotin ve druhé linii léčby: čtyři cykly brentuximab vedotinu se podávají v dávce 1,2 mg/kg v týdenním intervalu celkem tři týdny v každém cyklu. Předběžné výsledky ukázaly, že 33 % pacientů bylo po druhém cyklu brentuximab vedotinu tzv. PET negativních a mohli podstoupit ASCT bez potřeby jiné záchranné chemoterapie.

Brentuximab vedotin se často používá jako záchranná léčba před alogenní transplantací u pacientů s relapsem po ASCT. Výhodou tohoto postupu je vysoký počet odpovědí na léčbu a nízká toxicita, ale je nejasné, zda všichni pacienti, kteří dosáhnou kompletní remise po brentuximab vedotinu, potřebují konsolidaci pomocí alogenní transplantace. Opakovaná léčba brentuximab vedotinem je účinná, a proto je možné odložit toto závažné rozhodnutí. Celkem 25 pacientů po alogenní transplantaci bylo léčeno brentuximab vedotinem s dosaženou celkovou odpovědí 50 % a mediánem doby bez progrese onemocnění 7,8 měsíce.

Z hlediska použití brentuximab vedotinu u pacientů s NHL je zajímavé, že hladina exprese CD30 v nádoru nekoreluje s odpovědí na léčbu brentuximab vedotinem: toto zjištění zatím nemá jasné vysvětlení. Je možné, že i nízké hladiny exprese C30 umožní uvolněnému monomethylauristatinu E působit na buňky v okolí po jeho uvolnění z CD30 pozitivních nádorových buněk. Navíc standardní imunohisto-chemie nemusí být dostatečně citlivá na detekci nízkých hladin exprese CD30. Otázka mechanismu rezistence na brentuximab vedotin rovněž dosud není vyřešena.

Závěr

Cílená léčba namířená proti antigenu CD30 se po letech výzkumu stala skutečností a brentuximab vedotin je zatím neúčinnějším léči-vem, které je samostatně podáváno v léčbě pacientů s relapsem HL a u NHL exprimujících antigen CD30. Probíhající randomizované prospektivní studie s brentuximab vedotinem v první linii léčby, před transplantací a po transplantaci u pacientů s HL, a další studie u pacientů s NHL budou pravděpodobně znamenat změnu ve standardech léčby nemocných s těmito lymfomy.