Co nám dala a vzala studie PROMINENT?
Souhrn
Vrablík M. Co nám dala a vzala studie PROMINENT? Remedia 2023; 33: 136–137. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná mezinárodní multicentrická studie fáze III PROMINENT srovnávala vliv léčby pemafibrátem oproti placebu v prevenci výskytu kardiovaskulárních příhod u pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Pemafibrát v porovnání s placebem snížil koncentraci triglyceridů, VLDL cholesterolu, remnantního cholesterolu a apolipoproteinu CIII. Současně došlo ke zvýšení koncentrace apolipoproteinu B. Léčba pemafibrátem byla spojena s mírně vyšším výskytem nežádoucích renálních příhod a žilního tromboembolismu a s nižším výskytem nealkoholového ztučnění jater. S ohledem na odlišné vlastnosti pemafibrátu a dalších používaných agonistů PPARα ani studie PROMINENT nepřinesla konečnou odpověď na otázku, zda tento léčebný přístup s využitím jiných fibrátů může být přínosem v redukci rizika výskytu závažné kardiovaskulární příhody u některých pacientů s aterogenní dyslipidemií léčených vysokointenzivní statinovou terapií.
Klíčová slova: pemafibrát – agonisté PPARα – kardiovaskulární příhoda – diabetes mellitus 2. typu – dyslipidemie – statiny.
Summary
Vrablik M. The PROMINENT trial – what has it given and taken from us? Remedia 2023; 33: 136–137.
The randomized, double‑blind, placebo‑controlled, international, multicenter phase III trial PROMINENT has compared pemafibrate and placebo in prevention of cardiovascular events affecting type 2 diabetes mellitus patients. Compared to placebo, pemafibrate has lowered the concentration of triglycerides, VLDL‑cholesterol, remnant cholesterol, and apolipoprotein CIII. At the same time, its use was associated with increase in the apolipoprotein B concentration. Slightly higher rate of adverse renal events and venous thromboembolism and a lower rate of non‑alcoholic liver steatosis were seen during pemafibrate therapy. Taking the different qualities of pemafibrate and other used PPARα agonists into account, not even the PROMINENT trial has answered undoubtedly the question whether treatment with other fibrates may be of merit with respect to reducing severe cardiovascular event rate in some patients with atherogenic dyslipidemia on high‑intensity statin therapy.
Key words: pemafibrate – PPARα agonists – cardiovascular event – type 2 diabetes mellitus – dyslipidemia – statins.</p.
Úvod
Agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (peroxisome proliferator‑activated receptor, PPAR) označovaní jako fibráty se používají více než pět desetiletí. PPARα je transkripční faktor regulovaný volnými mastnými kyselinami a působí tak jako jeden z nejdůležitějších regulátorů metabolismu lipidů v játrech. Tento mechanismus vysvětluje poměrně široký účinek fibrátů na metabolismus lipidů a lipoproteinů – ovlivnění syntézy mastných kyselin, redukce produkce triglyceridů a VLDL částic (lipoprotein s velmi nízkou hustotou, very low‑density lipoprotein), zvyšování syntézy lipoproteinové lipázy, čímž je urychlen katabolismus triglyceridů. Kromě toho se zvyšuje produkce apolipoproteinu AI, což vede ke zvýšenému zpětnému transportu cholesterolu prostřednictvím lipoproteinu s vysokou hustotou (high‑density lipoprotein, HDL) [1]. Nejvíce klinických dat máme pro fenofibrát. Klinické studie s touto molekulou iniciálně dokumentovaly příznivé kvantitativní i kvalitativní změny koncentrace lipidů a lipoproteinů v monoterapii i v kombinaci se statiny [2, 3]. Výsledky klinických studií kontrolovaných placebem s monoterapií fenofibrátem a s kombinací statin/fenofibrát však neprokázaly snížení rizika rozvoje aterosklerotických kardiovaskulárních příhod [4,5]. Ve všech studiích s fibráty měly ale podskupiny charakterizované vysokou hodnotou triglyceridů a nízkými koncentracemi HDL cholesterolu přínos léčby v post hoc analýzách, jak shrnuli Sacks a kol. ve své analýze z roku 2010 [6]. Po identifikaci nového, vysoce selektivního modulátoru receptoru PPARα – pemafibrátu – byla zahájena klinická studie PROMINENT, aby konečně dokumentovala kardiovaskulární přínos přidání fibrátu ke statinové léčbě u pečlivě vybrané populace pacientů s diabetes mellitus 2. typu a s typickou diabetickou dyslipidemií s vysokými hodnotami triglyceridů a s nízkou koncentrací HDL cholesterolu [7].
Uspořádání studie PROMINENT
Klinické sledování PROMINENT mělo standardní uspořádání studie hodnotící morbiditu a mortalitu. Projekt probíhal jako mezinárodní dvojitě zaslepená, randomizovaná, kontrolovaná studie, v níž byli zařazení pacienti s diabetes mellitus 2. typu s mírnou až středně těžkou hypertriglyceridemií (koncentrace triglyceridů 2,26–5,6 mmol/l) a s koncentrací HDL cholesterolu 1 mmol/l nebo méně randomizováni k užívání pemafibrátu (0,2mg tablety dvakrát denně) nebo odpovídajícího placeba. Vhodní pacienti museli být léčeni středně až vysoce intenzivní dávkou statinu (případně v kombinaci s dalšími hypolipidemiky) a museli mít koncentraci LDL cholesterolu nižší než 1,8 mmol/l; v případě statinové intolerance bylo možné zařadit nemocné s koncentracemi LDL cholesterolu nižšími než 2,6 mmol/l. Primární cílový ukazatel účinnosti byl složený a zahrnoval nefatální infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu, koronární revaskularizaci nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin.
Charakteristika pacientů
Do studie bylo zařazeno 10 497 osob (66,9 % s předchozím kardiovaskulárním onemocněním), které byly léčeny podle původního léčebného záměru (intention‑to‑treat). Základní charakteristiky pacientů byly vyvážené mezi oběma skupinami a byly obecně reprezentativní pro populaci pacientů s diabetes mellitus 2. typu a se smíšenou dyslipidemií. Střední věk činil 64 let, 27,5 % pacientů byly ženy a 19,4 % jedinců bylo nekavkazské rasy. Kohorta primární prevence tvořila 33,1 % populace studie. Na začátku dostávalo 10 050 pacientů (95,7 %) léčbu statiny a 8 410 pacientů (80,1 %) inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI) nebo blokátor receptoru pro angiotenzin II (ARB). Střední koncentrace triglyceridů nalačno byla 3,1 mmol/l, střední koncentrace HDL cholesterolu 0,9 mmol/l a střední koncentrace LDL cholesterolu 2,0 mmol/l. Na začátku studie bylo 978 pacientů (9,3 %) léčeno analogy glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1) a 1 765 pacientů (16,8 %) dostávalo inhibitor sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2).
Výsledky studie
Medián sledování byl 3,4 roku. Ve srovnání s placebem snížil pemafibrát koncentraci triglyceridů po čtyřech měsících o 26,2 %, hodnotu VLDL cholesterolu o 25,8 % a remnantního cholesterolu o 25,6 %, koncentrace apolipoproteinu CIII pak o 27,6 %. Současně došlo ke zvýšení koncentrace apolipoproteinu B o 4,8 %. Primární sledovaný cílový ukazatel se vyskytl u 572 pacientů ve skupině s pemafibrátem a u 560 pacientů ve skupině s placebem (poměr šancí [OR] 1,03; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,91-1,15), bez zjevné modifikace účinku v žádné předem specifikované podskupině. Celkový výskyt závažných nežádoucích účinků se mezi skupinami významně nelišil, ale pemafibrát byl spojen s vyšším výskytem nežádoucích renálních příhod a žilního tromboembolismu a s nižším výskytem nealkoholového ztučnění jater.
Co přinesla studie PROMINENT
Klinické hodnocení přineslo především konec vývoje pemafibrátu jako další možnosti ovlivnění rizika aterosklerotických cévních komplikací a také velké poučení, že podskupinové analýzy nelze vnímat jako důkaz a je třeba je brát jako hypotézu generující informaci. Nakonec to byl případ studie PROMINENT, která byla konstruována s velkou důvěrou, že dopadne pozitivně právě na základě informací z předcházejících fibrátových projektů a jejich následných analýz. Z toho důvodu je jistě velmi dobře, že studie PROMINENT byla provedena. Bohužel nám ale neodpověděla na všechny otázky, které si v této souvislosti klademe.
Pemafibrát ve studii příznivě ovlivnil metabolismus částic bohatých na triglyceridy. Snížil koncentrace VLDL cholesterolu, remnantního cholesterolu i apolipoproteinu CIII - ukazatelů, které charakterizují metabolický obrat lipoproteinů transportujících dominantně triglyceridy. Musíme si však připomenout, že současně zvýšil koncentrace LDL cholesterolu a také koncentraci apolipoproteinu B. Pemafibrát tedy urychlil konverzi prekurzorů LDL, ale nevedl ke zvýšení jejich katabolismu. Znamená to, že došlo ke vzestupu celkové koncentrace aterogenních lipoproteinových částic, což zrcadlí zvýšená hodnota apolipoproteinu B. Z kinetických studií naproti tomu víme, že fenofibrát snižuje produkci apolipoproteinu B100 (pocházejícího z hepatocytu) i apolipoproteinu B48 (intestinálního původu) [8]. Je tedy zřejmé, že výsledky studie PROMINENT s pemafibrátem nelze zobecnit na všechny agonisty PPARα.
Zajímavá jsou pozorování příznivého vlivu pemafibrátu na parametry charakterizující nealkoholové steatotické jaterní onemocnění. S ohledem na narůstající prevalenci tohoto onemocnění by tento efekt mohl mít klinické využití, jakkoliv si budeme muset počkat na dosud neuzavřené analýzy předem plánované podstudie hodnocení PROMINENT, která se touto otázkou specificky zabývala.
Analýza nežádoucích účinků pozorovaných v průběhu studie vzbudila pozornost. Diskutovány byly především renální příhody a zvýšený výskyt tromboembolických příhod. Druhý jmenovaný efekt byl popisován i v předcházejících fibrátových projektech a jeho patofyziologie zůstává nejasná. Zvýšení koncentrace plazmatického kreatininu a pokles odhadované glomerulární filtrace popisovaly předcházející fibrátové studie rovněž a stejně jako v minulosti - i ve studii PROMINENT dokumentovali investigátoři rychlý návrat těchto ukazatelů k hodnotám před léčbou po ukončení aktivní části studie a po přerušení podávání pemafibrátu. Nejde tedy o známku nevratného postižení ledvinných funkcí, ale o odraz zvýšené metabolické produkce kreatininu. Tomuto tématu se již v roce 2012 věnovala samostatná metaanalýza, která dospěla k závěru, že změny uvedených parametrů po zahájení léčby fibráty nemají vést k modifikaci léčby či k jejímu přerušování [9]. Podobně by měla být interpretována data ze studie PROMINENT.
Klinické hodnocení PROMINENT přineslo další střípek do mozaiky informací o možnostech ovlivnění aterotrombotického rizika intervencí dyslipidemie a ukázalo, jak komplexní vztahy je nutné brát v úvahu. Příznivé působení na jednom konci metabolického cyklu plazmatických lipoproteinů se nemusí promítnout do celkově příznivého výsledku. Urychlení katabolismu částic bohatých na triglyceridy zprostředkované pemafibrátem vyústilo v mírné zvýšení koncentrací LDL cholesterolu a apolipoproteinu B. To pravděpodobně anulovalo potenciální přínos zlepšeného metabolismu triglyceridů. S ohledem na odlišné vlastnosti pemafibrátu a dalších používaných agonistů PPARα ani studie PROMINENT nepřinesla konečnou odpověď na otázku, zda tento léčebný přístup s využitím jiných fibrátů může být přínosem v redukci rizika výskytu závažné kardiovaskulární příhody u některých pacientů s aterogenní dyslipidemií léčených vysokointenzivní statinovou terapií.
Podpořeno MZ ČR – RVO VFN64165.
Literatura
[1] Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. Circulation 1998; 98: 2088−2093.
[2] Feher MD, Caslake M, Foxton J, et al. Atherogenic lipoprotein phenotype in type 2 diabetes: reversal with micronised fenofibrate. Diabetes Metab Res Rev 1999; 15: 395−399.
[3] Grundy SM, Vega GL, Yuan Z, et al. Effectiveness and Tolerability of Simvastatin Plus Fenofibrate for Combined Hyperlipidemia (The SAFARI Trial). Am J Cardiol 2005; 95: 462–468.
[4] Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effects of long‑term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1849–1861.
[5] Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al.; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563−1574.
[6] Sacks FM, Carey VJ, Fruchart JC. Combination lipid therapy in type 2 diabetes. N Engl J Med 2010; 363: 692−694; author reply 694−695.
[7] Das Pradhan A, Glynn RJ, Fruchart JC, et al.; PROMINENT Investigators. Triglyceride Lowering with Pemafibrate to Reduce Cardiovascular Risk. N Engl J Med 2022; 387: 1923−1934.
[8] Hogue JC, Lamarche B, Deshaies Y, et al. Differential effect of fenofibrate and atorvastatin on in vivo kinetics of apolipoproteins B‑100 and B‑48 in subjects with type 2 diabetes mellitus w+ith marked hypertriglyceridemia. Metabolism 2008; 57: 246−254.
[9] Jun M, Zhu B, Tonelli M, et al. Effects of fibrates in kidney disease: a systematic review and meta‑analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60: 2061−2071.