Dapagliflozin a srdeční selhání

Souhrn:
Špinar J, Špinarová L, Vítovec J. Dapagliflozin a srdeční selhání. Remedia 2019; 29: 420–423.
Diabetes mellitus, především druhého typu, představuje epidemii 21. století. Asi 30 % pacientů se srdečním selháním trpí diabetes mellitus. V roce 2016 doporučení pro kardiovaskulární prevenci a pro srdeční selhání zdůrazňují především pozitivní kardiovaskulární účinky inhibitorů SGLT2. V roce 2018 byly prezentovány dva významné dokumenty Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC), tzv. position statement o nových antidiabetikách a kardiovaskulárních onemocněních obecně a speciálně o ovlivnění srdečního selhání. V roce 2019 byla publikována „Zpráva ze setkání expertů Asociace srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti – 2019“, kde je první část věnována inhibitorům SGLT2. Na kongresu ESC v září 2019 byly prezentovány výsledky studie DAPA HF, které definitivně potvrdily příznivý efekt inhibitorů SGLT2 u nemocných se srdečním selháním s diabetes mellitus i bez něj.

Summary:
Spinar J, Spinarova L, Vitovec J. Dapagliflozin and heart failure. Remedia 2019; 29: 420–423.
Diabetes mellitus type 2 is an epidemic of the 21st century. About 30% of patients with heart failure have diabetes mellitus. The guidelines for heart failure accent the positive effect of SGLT2 inhibitors in patients with heart failure and diabetes mellitus. The position statement of the European Society of Cardiology on heart failure and diabetes mellitus was published in 2018 and “An expert concensus meeting report of the HFA of the ESC” was published in 2019. The first part is about SGLT2i – gliflozins. DAPA HF clinical study, presented at ESC congress in September 2019, showed positive effect of dapagliflozin in patients with heart failure and with or without diabetes mellitus.

Key words: diabetes mellitus, dapagliflozin, heart failure

Diabetes mellitus a kardiovaskulární onemocnění

Diabetes mellitus je vážné metabolické onemocnění, často s genetickou dispozicí. Postihuje všechny věkové kategorie bez rozdílu pohlaví. Při diabetu jde vlastně o soubor chorob s odlišnou příčinou, příznaky, průběhem i léčbou. Největším problémem jsou závažné zdravotní komplikace, jejichž společným jmenovatelem je ateroskleróza. Změny organismu a zdraví jsou nezvratné. Diabetes mellitus představuje zatěžující zdravotnický a ekonomický problém současnosti. Nemoc není vyléčitelná, stávající terapií lze však dosáhnout bezpříznakového stavu, proto je terapie vnímána jako prevence pozdních komplikací diabetu. Většina farmakoekonomických analýz uvádí, že náklady spojené s terapií diabetes mellitus jsou z větší části spotřebovány na terapii komplikací [1]. Naděje dožití se u pacientů s diabetem v České republice v posledních 15 letech výrazně prodloužila [2]. V roce 2019 byla publikována zajímavá data z pilotní analýzy Národního diabetologického registru [3].

V roce 2017 zemřelo v České republice 35 715 diabetiků. U 3 739 z nich byla jako hlavní příčina úmrtí uvedena diagnóza diabetes mellitus (3,4 % všech úmrtí v ČR). U mužů ve věku do 75 let bylo onemocnění oběhové soustavy uvedeno jako hlavní příčina smrti v 36 % a novotvar v 33 %. U žen ve věku do 75 let bylo onemocnění oběhové soustavy uvedeno jako hlavní příčina smrti v 32 % a novotvar v 35 %. V celém souboru byla jako hlavní příčina smrti uvedena ischemická choroba srdeční ve 23,4 %, solidní zhoubný nádor ve 20,7 %. Je tedy zřejmé, že kardiovaskulární postižení a novotvary jsou hlavním problémem diabetiků.

V posledních letech se objevilo několik zajímavých lékových skupin, které řadíme mezi perorální antidiabetika. Především jsou to tzv. inkretiny a dále léky, které působí vylučováním glukózy močí, tzv. glifloliziny neboli inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i). Léky této skupiny působí na ledviny a zvyšují ztráty glukózy do moči, což vede k poklesu hodnoty glykemie. Obávané komplikace ve smyslu zvýšení četnosti infekcí močových cest a snadnější dehydratace pacienta se prozatím v praxi příliš nepotvrdily. Užívanými přípravky jsou například dapagliflozin, kanagliflozin nebo empagliflozin.

V roce 2018 byly publikovány dva významné dokumenty Evropské kardiologické společnosti (European Society of Cardiology, ESC) týkající se léčby diabetes mellitus 2. typu u kardiaků, resp. u nemocných se srdečním selháním a diabetem [4,5], o těchto dvou dokumentech jsme informovali již na podzim roku 2018 [6]. Ve stejné době (listopad 2018) byla na kongresu Americké kardiologické asociace (American Heart Association, AHA) v Chicagu představena studie DECLARE [7‒9]. Na Evropském kongresu chronického srdečního selhání byl prezentován tzv. position statement ESC o diabetes mellitus 2. typu a srdečním selhání a publikován byl v září 2019 [6,10,11]. První část je věnována právě ­SGLT2i, které jsou ovšem uvedeny už v guidelines pro srdeční selhání z roku 2016 [12,13]. Na kongresu ESC v Paříži v září 2019 byla představena první studie se SGLT2i u nemocných se srdečním selháním s diabetes mellitus i bez něj známá jako DAPA‑HF.

Studie DECLARE

Studie DECLARE zařadila 17 160 nemocných s diabetes mellitus 2. typu, kteří byli randomizováni k léčbě placebem nebo dapagliflozinem v dávce 10 mg/den [7]. Průměrný věk nemocných byl 63,8 ± 6,8 roku, průměrná doba trvání diabetu 11,8 ± 7,8 roku, průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu 8,3 ± 1,2 %. Celkem 6 971 (40,6 %) nemocných mělo potvrzené kardiovaskulární onemocnění (tzv. CVD skupina ‒ cardiovascular disease group) a 10 189 (59,4 %) mělo vícečetné rizikové faktory (tzv. MRF skupina ‒ multiple risk factor group). Celkem 3 962 nemocných ukončilo studii předčasně, ve větvi s dapagliflozinem 1 811 z 8 574 pacientů (21,1 %), v placebové větvi 2 151 z 8 569 pacientů (25,1 %) a celková doba sledování dosáhla 69 547 pacientoroků, medián sledování činil 4,2 roku.

Dapagliflozin měl pozitivní efekt na různé kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti léčení dapagliflozinem měli nižší hodnotu glykovaného hemoglobinu, během studie navíc 9,5 % nemocných s dapagliflozinem bylo léčeno agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu 1 (GLP‑1) a 11,4 % nemocných dostávalo placebo. Open label terapií SGLT2i bylo léčeno 3,4 % nemocných v dapagliflozinové větvi, zatímco placebo dostávalo 6,1 % nemocných. U pacientů léčených dapagliflozinem byla zaznamenána nižší hmotnost (o 1,8 kg), nižší systolický krevní tlak (o 2,7 mm Hg) a nižší diastolický krevní tlak (o 0,7 mm Hg).

Dapagliflozin splnil předdefinované kritérium pro non‑inferioritu pro MACE ‒ velké kardiovaskulární příhody, kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu a ischemická cévní mozková příhoda (8,8 % vs. 9,4 %, p < 0,001). Léčba dapagliflozinem vedla k nižšímu výskytu kardiovaskulárních úmrtí a hospitalizací pro srdeční selhání (4,9 % vs. 5,8 %, p = 0,005; graf 1), což znamenalo jasnou superioritu pro dapagliflozin. Tento cíl byl splněn především díky menšímu počtu hospitalizací pro srdeční selhání a uvedený výsledek byl podobný u nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním (7,8 % vs. 9,3 %) a s vícečetnými rizikovými faktory (2,8 % vs. 3,4 %), kdy byl samozřejmě u pacientů s vícečetnými rizikovými faktory tento výskyt téměř 3× nižší než u pacientů s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. U nemocných s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním činil výskyt MACE 13,9 % vs. 15,3 %, zatímco u nemocných pouze s rizikovými faktory se nelišil (5,3 % vs. 5,2 %). Renální složený cílový ukazatel byl zaznamenán u pacientů užívajících dapagliflozin 4,3 % a u pacientů užívajících placebo 5,6 % (p < 0,01), počet úmrtí byl statisticky nevýznamně nižší u dapagliflozinu (6,2 % vs. 6,6 %).

Během celé studie byl zaznamenán výskyt nežádoucích účinků u 3 724 (43,4 %) nemocných léčených dapagliflozinem a u 3 871 (45,2 %) nemocných s placebem, z nich jako závažné byly hlášeny ve 2 925 (34,1 %) případech u dapagliflozinu a ve 3 100 (36,2 %) případech u placeba.

Studie DAPA‑HF

Na studii DECLARE navazuje studie DAPA‑HF prezentovaná na kongresu ESC v Paříži na začátku září 2019. Studie DAPA‑HF je první klinická studie s inhibitorem SGLT2 dapagliflozinem u pacientů se srdečním selháním s diabetes mellitus i bez něj [14,15]. Studie randomizovala 4 744 nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (< 40 %) s hodnotou N‑terminálního fragmentu natriuretického propeptidu typu B (NT‑proBNP) ≥ 600 pg/ml (pokud byli hospitalizováni v posledních 12 měsících pro srdeční selhání, s hodnotou ≥ 400 pg/ml) a nemocných s fibrilací síní s hodnotou NT‑proBNP ≥ 900 pg/ml do dapagliflozinové větve s dávkou 10 mg a do placebové větve. Tato terapie byla přidána ke standardní léčbě inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), antagonisty receptoru AT1 pro angiotenzin II nebo sakubitril/valsartanem (94 %), betablokátory (96 %) a blokátory mi­ne­ra­lo­kor­ti­koid­ních receptorů (71 %), obrázek 1. Primárním cílovým ukazatelem bylo zhoršení srdečního selhání nebo kardiovaskulární úmrtí (graf 2). Medián doby sledování činil 18,2 měsíce. Základní charakteristika pacientů byla podobná registrům srdečního selhání a polovina nemocných (58 %) neměla diabetes mellitus. Průměrný věk činil 66 let a 23 % nemocných byly ženy. Průměrná ejekční frakce levé komory činila 31 %, 68 %, resp. 67 % nemocných bylo klasifikováno podle New York Heart Association jako NYHA II, 31 %, resp. 32 % jako NYHA III a 1 % jako NYHA IV. Dapagliflozin redukoval výskyt primárního cílového ukazatele o 26 % (p < 0,00001). Výskyt první epizody zhoršení pro srdeční selhání byl snížen o 30 % (p < 0,00003), graf 3, a riziko kardiovaskulárního úmrtí pokleslo o 18 % (9,6 % u dapagliflozinu vs. 11,5 % u placeba, p = 0,029), graf 4. Došlo rovněž k 17% redukci rizika celkového úmrtí (p = 0,022). Hospitalizace pro srdeční selhání byly zaznamenány v 9,7 % u dapagliflozinu a v 13,4 % u placeba (p < 0,00001).

Zajímavé bylo, že nebyl zachycen rozdíl u nemocných s diabetes mellitus 2. typu a u nemocných bez diabetu, a to ani podle toho, zda užívali, či neužívali ARNI (sakubitril/valsartan – angiotenzin receptor‒neprilysin inhibitor), obrázek 2. Bezpečnostní profil dapagliflozinu byl vynikající, výskyt nežádoucích příhod činil 7,5 % v dapagliflozinové větvi a 6,8 % v placebové větvi, u pacientů s renální insuficiencí byly nežá

doucí příhody doloženy v 6,5 % u dapagliflozinu a v 7,2 % u placeba. Zhoršení renálních funkcí nastalo v 1,2 % u dapagliflozinu a v 1,6 % u placeba (p = 0,17). Velmi významné bylo ho

dnocení kvality života, kdy při léčbě dapagliflozinem došlo ke zlepšení o 15 % u většího počtu pacientů (p < 0,001) a ke zhoršení o 16 % u nižšího počtu pacientů (p < 0,001).

Autoři uzavírají, že inhibitor SGLT2i dapagliflozin u pacientů se symptomatickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí byl prospěšný a redukoval riziko kardiovaskulárního úmrtí a zhoršení srdečního selhání. Nebyly pozorovány žádné významné nežádoucí účinky. Studie DAPA‑HF naznačuje, že SGLT2i (dapagliflozin) se v budoucnosti stanou léky pro nemocné trpící chronickým srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí s diabetes mellitus i bez něj.