Délka antikoagulační terapie po prodělaném žilním tromboembolismu; metaanalýza

Pacienti, kteří prodělají žilní tromboembolimus (ŽT), jsou ohroženi rekurencí onemocnění, a je proto nutné podávat antikoagulační terapii po určitou dobu jako prevenci opakovaných příhod. Uvedená metaanalýza vyhodnocuje rozdíl mezi dlouhodobou (nebo v době ukončení studie stále pokračující) a krátkodobou antikoagulační terapií s ohledem na výskyt rekurencí žilního tromboembolismu s cílem prověřit hypotézu, že určité prodloužení antikoagulační terapie vede k poklesu rizika opakovaných příhod. Současně bylo vyhodnocováno riziko hemoragických komplikací léčby.

Metodika

Jelikož jednotlivé studie vyhodnocovaly různou délku antikoagulační terapie, autoři vytvořili hypotetický model zachycující jak krátkodobou, tak dlouhodobou aplikaci a následné sledování pacientů (obr. 1). Pro sjednocení vyjádření výsledků byly zvoleny souhrnné parametry: relativní riziko – incidence rate ratio (relative risk, IRR) a rozdíl rizik (incidence rate diference).

Zdroj dat: anglicky publikovaná sdělení z let 1969–2004 sledující populaci dospělých osob. Databáze: PubMed, EMBASE-Pharmacology, the Cochrane Database of Clinical Trials; www.clinical-trials.gov; http://ctr.glaxowellcome.co.uk; citace v přehledových článcích a meta-analýzách.

Charakteristika studií přijatých do metaanalýzy: randomizované kontrolované studie, které zachycovaly rozdíl v délce antikoagulační léčby mezi sledovanými skupinami; studie, které primárně sledovaly výskyt první epizody ŽT nebo analyzovaly terapii jedním nebo více antikoagulancii, rekurenci ŽT a podobnou úvodní terapii v obou sledovaných skupinách následující po diagnóze ŽT. Z metaanalýzy byly vyloučeny analýzy provedené u vysoce rizikových pacientů (s deficiencí proteinu S nebo C).

Hodnocení kvality studií: Jadadova škála; škála specifická pro studie ŽT.

Analýza dat: Pro sledované cíle (rekurence ŽT, úmrtí zapříčiněné ŽT, krvácení) byly zjišťovány incidence (incidence rates) na osoborok v riziku. Primární analýza – cíl: souhrnné IRR a rate difference pro rekurenci ŽT mezi krátkodobou a dlouhodobou antikoagulací. Sekundární analýza, analýza podskupin – cíle: 1. souhrnné IRR a rate difference pro recidivu ŽT mezi fixní (ukončenou) a celoživotní (v době studie neukončenou) antikoagulací; 2. riziko vážného krvácení; 3. riziko smrti zapříčiněné recidivou ŽT; 4. dopad studií nízké kvality a publikační systematické chyby (bias) na ovlivnění výsledků. Jak u primární, tak u sekundární analýzy byla provedena analýza ovlivnění výsledků potenciálními rizikovými faktory (influence analysis): kvalita studie, stupeň antikoagulace (podle hodnot INR – úplná, neúplná), délka antikoagulační terapie ve skupině krátkodobé terapie, podíl pacientů s dočasnými (permanentními) rizikovými faktory, publikační systematická chyba (bias).

Výsledky

Z 67 článků bylo vybráno 11 studií, které splňovaly vstupní kritéria, další 4 studie byly zařazeny pouze do sekundární analýzy, protože nebylo provedeno sledování po ukončení dlouhodobé terapie. Medián délky krátkodobé terapie = 1,75 měsíců (A–B, obr. 1; interkvartilové rozmezí – IQR: 1,0–3,0 měsíce, n = 15); dlouhodobé terapie = 6 měsíců (A–C, obr. 1.; IQR = 3,0–10,5 měsíců, n = 15); po ukončení dlouhodobé terapie byli pacienti dále sledováni – medián = 12,8 měsíců (C–D, obr. 1; IQR: 9,0–18,0, n = 11). Kvalita studií podle Jadadova skóre a skóre specifického pro ŽT byla dobrá (Spearmanův test: R = 0,82; p < 0,001).

Do srovnání krátkodobé a dlouhodobé antikoagulace bylo zahrnuto 11 studií. Signifikantně vyšší incidence recidiv ŽT byla zjištěna ve skupině s krátkodobou antikoagulací: 136 rekurencí ŽT/2 645 osoboroků u pacientů s dlouhodobou terapií a 192 recidiv ŽT/2 051 osoboroků u pacientů s krátkodobou terapií (podrobnější výsledky viz graf 1).

Kumulativní metaanalýza prokázala, že s prodlužující se antikoagulací klesá riziko recidivy ŽT (p < 0,001). Přínos dlouhodobé terapie se postupně snižoval s prodlužující se antikoagulací ve skupině s krátkodobou terapií, a to jak při hodnocení relativního rizika (p = 0,04), tak rozdílu rizik (p = 0,005).

Neukončenou oproti ukončené antikoagulaci srovnávalo 12 studií, přičemž bylo identifikováno 40 rekurencí ŽT/2 050 osoboroků ve skupině s celoživotní antikoagulací a 231 recidiv ŽT/1 968 osoboroků ve skupině s fixní terapií (podrobnější výsledky viz graf 1).

Analýza ovlivnění výsledků (influence analysis): výsledky nebyly ovlivněny žádným z vyhodnocovaných rizikových faktorů. Publikační bias bylo identifikováno pouze na škále relativního rizika při hodnocení rekurence u studií, které zahrnovaly observační období. Vynecháním studií bylo zjištěno, že tato chyba upřednostňovala studie, které zjistily menší přínos dlouhodobé terapie. Při analýze kvalitních studií publikovaných posledních 10 let přetrvával pozitivní vliv dlouhodobé terapie na snížení rizika rekurence ŽT.

Mortalita zapříčiněná recidivou ŽT: 10 studií: 12 úmrtí během 3 663 osoboroků ve skupině s dlouhodobou terapií oproti 14 případům během 3 437 osoboroků ve skupině s krátkodobou terapií (podrobnější výsledky viz graf 1). Rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Výsledky nebyly ovlivněny žádným z potenciálních rizikových parametrů (viz influence analysis) ani nebyla prokázána existence publikačního bias.

Závažné krvácení během terapie: 7 studií: zaznamenáno 18 případů během 1 571 osoboroků ve skupině s dlouhodobou terapií oproti 9 případům během 1 497 osoboroků ve skupině s krátkodobou terapií (podrobnější výsledky graf 1). Rozdíly nebyly statisticky signifikantní. Výsledky nebyly ovlivněny žádným z potenciálních parametrů (viz influence analysis) ani nebyla prokázána existence publikačního bias.

K prevenci 1 rekurence ŽT u dlouhodobé antikoagulace – parametr NNT = 50 (95% CI: 25–1 000), týž parametr u neukončeného podávání – NNT = 9 (95% CI: 7–14).

Závěr

Dlouhodobá antikoagulace při srovnání s krátkodobou antikoagulací znamenala větší snížení rizika recidivy ŽT, účinek na snížení rizika byl výraznější při srovnání celoživotní (v době studie neukončené) antikoagulace a fixní (tedy ukončené) terapie. Riziko závažných hemoragických komplikací je velmi nízké a rovnoměrně se vyskytující ve sledových skupinách populací.