Dlouhodobá účinnost glatiramer acetátu v podmínkách klinické praxe: klinická studie XPERIENCIA 5

Souhrn:
Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní neurologické onemocnění postihující převážně mladé dospělé osoby. Glatiramer acetát představuje jedno z hlavních imunomodulačních léčiv užívaných v léčbě relabující remitující roztroušené sklerózy. XPERIENCIA 5 je retrospektivní multicentrická kohortová studie s cílem vyhodnotit dlouhodobou účinnost léčby glatiramer acetátem. Jejím primárním cílem bylo posoudit dlouhodobou klinickou účinnost dané léčby definovanou ve smyslu absence progrese disability po dobu nejméně 5 let. Do studie bylo zařazeno 149 pacientů léčených glatiramer acetátem po dobu 6,9 ± 1,4 roku. Více než 85 % pacientů zůstalo bez progrese onemocnění po dobu jednoho roku až 9 let léčby glatiramer acetátem a u 75,2 % pacientů léčených glatiramer acetátem byla popsána dlouhodobá klinická účinnost. Lze shrnout, že aplikace glatiramer acetátu u pacientů s relabující remitující formou roztroušené sklerózy v podmínkách klinické praxe ukazuje dlouhodobou klinickou účinnost se zpomalením nárůstu disability v průběhu devíti let.

Key words: multiple sclerosis – glatiramer acetate – clinical study.

Summary:
Multiple sclerosis is a chronic autoimmune neurologic disorder affecting young adults. Glatiramer acetate represents one of the main treatments for relapsing remitting multiple sclerosis. XPERIENCIA 5 is a multicenter retrospective cohort study aiming to assess the long term effectiveness of glatiramer acetate; the primary endpoint of this study is long term clinical effectiveness, defined as absence of disability progression for at least five consecutive years. A total of 149 patients, who had received glatiramer acetate for a mean of 6.9 ± 1.4 years, were included in the study. More than 85% of patients remained free from disability progression through years 1 to 9 of glatiramer acetate treatment, and 75.2% showed absence of disability progression for at least five consecutive years. In conclusion, administration of glatiramer acetate shows long term clinical effectiveness in relapsing remitting multiple sclerosis treatment; its effect under clinical practice conditions slowed disability progression and reduced relapse occurrence for up to 9 years.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je celoživotní zánětlivé demyelinizační onemocnění centrální nervové soustavy, které se poprvé manifestuje obvykle u mladých dospělých a v této věkové kategorii představuje hlavní příčinu netraumatické invalidity [1]. Vývoj léčiv ovlivňujících onemocnění, tzv. disease modifying drugs (DMD), zlepšil prognózu pacientů s touto nemocí. Hlavním cílem současné léčby je kontrola nad relapsy a prevence dlouhodobého nárůstu disability.

Glatiramer acetát je jedním z hlavních imunomodulačních léčiv užívaných v léčbě RS. Je schválen v mnoha zemích světa ke snížení frekvence relapsů u relabující‑remitující formy RS. Kromě snížení výskytu relapsů glatiramer acetát také zpomaluje progresi disability a aktivity nemoci při vyšetření magnetickou rezonancí [2–7]. I když účinnost glatiramer acetátu byla převážně hodnocena v horizontu 9–42 měsíců trvání léčby, pokračující fáze klinických studií ukazují, že příznivý účinek léčby glatiramer acetátem může trvat dlouhodobě [8,9]. Pokračující fáze americké pivotní studie prokazuje, že pacienti s průměrnou délkou trvání nemoci 22 let, kteří byli pravidelně léčeni glatiramer acetátem více než 15 let, měli nižší průměrný roční výskyt relapsů (ARR, annualised relaps rate); rovněž u nich došlo k oddálení progrese disability a k oddálení přechodu do sekundárně chronicko‑progredientní formy RS [8].

Taktéž dlouhodobé pokračování evropsko‑kanadské studie s glatiramer acetátem prokázalo zpomalení nárůstu disability při průměrné době léčby 5,8 roku [9]. Vzhledem k faktu, že dostupné informace o dlouhodobé účinnosti glatiramer acetátu jsou stále ještě omezené, cílem všech prováděných studií bylo vyhodnotit a prokázat dlouhodobou účinnost tohoto léčiva.

Charakteristika studie

Studie XPERIENCIA‑5 byla schválena etickou komisí Univerzitní nemocnice ve španělské Granadě (Hospital Universitario Virgen de las Nieves) a byla realizována v souladu s helsinskou deklarací Světové zdravotnické organizace. Jedná se o retrospektivní multicentrickou kohortovou studii, která byla prováděna ve 28 španělských centrech pro demyelinizační onemocnění s cílem vyhodnotit dlouhodobou účinnost glatiramer acetátu. Všichni vybraní pacienti podepsali informovaný souhlas k účasti ve studii v období od června 2012 do února 2013. Kritérii k zařazení studie byly věk mezi 18–60 lety a minimální trvání léčby pět let. Vylučující kritéria zahrnovala prokazatelné zhoršení disability posuzované na škále EDSS (Expanded Disability Status Scale) v průběhu léčby glatiramer acetátem, dále vyšší počet relapsů v čase od zahájení léčby glatiramer acetátem a po dobu pěti let.

Léčba byla vedena v souladu se zásadami rutinní klinické praxe. Údaje o pacientech byly retrospektivně získávány z jejich lékařských záznamů po celou dobu léčby. Jednalo se o demografická data, o anamnézu RS a její léčbu, dále o stupeň EDSS a počet relapsů, které pacient prodělal. Důležitý údaj představovaly výsledky posledního vyšetření pomocí magnetické rezonance před zahájením a po ukončení léčby glatiramer acetátem. Míra postižení hybnosti (tzv. hybný deficit) byla hodnocena pomocí skóre EDSS, kde vyšší hodnota představovala zhoršení disability [11]. Pacienti byli klasifikováni jako stabilní či zlepšení, jestliže se jejich skóre EDSS zvýšilo o ≤ 0,5 bodu nebo jestliže zůstalo stejné, eventuálně se oproti počátku léčby snížilo. Progrese disability byla definována jako zvýšení skóre EDSS o ≥ 1,0 bodu u pacientů se skóre EDSS nižším než 5,5 nebo jako zvýšení EDSS o ≥ 0,5 bodu u pacientů se skóre EDSS vyšším než 5,5 i při druhém vyšetření za 3–6 měsíců. Relaps byl definován jako vznik nových neurologických příznaků či zhoršení již existujících příznaků bez přítomnosti horečky či infekce, které trvá více než 24 hodin.

Primárním cílem studie bylo posouzení dlouhodobé klinické účinnosti definované absencí progrese disability po dobu trvající nejméně 5 let. Jako sekundární cíle této studie byly hodnoceny důvody přerušení léčby, počet pacientů bez progrese disability, změny ve skóre EDSS, počet relapsů za jeden rok, počet pacientů bez relapsů a změny na magnetické rezonanci: léze vychytávající gadolinium (T1 vážené léze) a nové T2 vážené léze.

Výsledky

Do studie bylo původně zařazeno celkem 150 pacientů, jeden pacient nesplnil vstupní kritéria, celkový počet pacientů v této studii byl 149. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie uvádí tab. 1.

Všichni pacienti byli léčeni glatiramer acetátem po dobu nejméně pět let. Průměrná doba léčby dosahovala 6,9 ± 1,4 roku (112 pacientů bylo léčeno 6 let, 63 pacientů léčeno 7 let, 32 pacientů léčeno 8 let a 21 pacientů léčeno 9 let). Z hodnocených pacientů jich 22 (14,8 %) léčbu přerušilo po průměrné době 6,8 ± 1,6 roku podávání glatiramer acetátu. Důvodem přerušení léčby byla nedostatečná klinická účinnost (n = 10), neadekvátní radiologický nález (n = 3), progrese do sekundárně progresivní formy RS (n = 3), těhotenství (n = 3), nežádoucí účinky (n = 3), klinická a radiologická progrese (n = 1), rozhodnutí pacienta (n = 1). Dva z těchto pacientů měli více než jeden důvod k přerušení léčby.

U celkem 112 pacientů (75,2 %) léčených glatiramer acetátem byla popsána dlouhodobá klinická účinnost (tj. absence progrese disability v průběhu minimálně 5 let). Pátý rok léčby bylo 89,9 % pacientů bez progrese disability, devátý rok léčby bylo bez progrese disability 85,7 % pacientů (graf 1).

Na základě skóre EDSS byl stav pacientů hodnocen jako stabilní, eventuálně se zlepšením (2,2 ± 1,3) od počátku do konce studie. U 138 pacientů (92,6 %) bylo skóre EDSS nižší než 6,0, graf 2a, b, u žádného z pacientů nedosahovalo skóre EDSS hodnoty 8,0 a více. Došlo k poklesu ročního výskytu relapsů a ke zvýšení počtu pacientů bez relapsů v průběhu celé léčby glatiramer acetátem v porovnání s posledním rokem před zahájením léčby (p < 0,001), graf 3a. Průměrný roční počet relapsů v celém průběhu léčby byl 0,3; 77,8 % ± 4,3 % pacientů bylo zcela bez relapsů (v porovnání s obdobím posledního roku před zahájením léčby – 15,4 %), graf 3b. Výsledky vyšetření magnetickou rezonancí svědčí o tom, že také došlo k signifikantnímu poklesu počtu T1 vážených lézí vychytávajících gadolinium ve srovnání s obdobím před zahájením léčby (0,7) a při poslední následné kontrole (0,4), p < 0,05, graf 4a, ale k nesignifikantnímu poklesu počtu nových T2 vážených lézí (3,5 vs. 2,3), graf 4b.

Klinický komentář

Tato studie dokládá, že glatiramer acetát podávaný pacientům s relabující‑remitující RS v podmínkách klinické praxe prokazuje klinickou účinnost po dobu více než devíti let. U přibližně 75 % pacientů léčených glatiramer acetátem byla popsána dlouhodobá klinická účinnost (tj. absence progrese disability v průběhu minimálně 5 let).

Většina pacientů léčených glatiramer acetátem vykazuje stabilizaci či zlepšení skóre EDSS, u více než 90 % je zachována schopnost samostatné chůze. Tyto výsledky jsou konzistentní se zpomalením růstu disability v rámci evropsko‑kanadské a americké studie s glatiramer acetátem v průběhu jeho dlouhodobého podávání [8,9,12–14]. Stejně jako u prezentované španělské studie ukázaly i tyto studie dlouhodobou stabilizaci míry postižení vyjádřenou stabilizací či zlepšením ve skóre EDSS [8,9,12–14]. Schopnost samostatné chůze bez opory je zachována u více než 80 % pacientů po 15 letech léčby glatiramer acetátem [8]. Tato dlouhodobá stabilizace byla též prezentována v dalších studiích s glatiramer acetátem, které trvaly 7–22 let [15–17]. I přes rozdílnou délku léčby a rozdíly v populaci pacientů je více než 60 % nemocných zcela bez progrese, většina pacientů vykazuje stabilizaci či zlepšení při hodnocení pomocí EDSS, u tří čtvrtin je zachována schopnost samostatné chůze.

Prezentovaná studie též potvrzuje nízkou aktivitu nemoci představovanou relapsy, podpořenou poklesem ročního počtu relapsů v porovnání s obdobím jednoho roku před zahájením a v průběhu devíti let trvání léčby glatiramer acetátem. Podíl pacientů bez relapsů dosahoval kolem 70 % během celé studie. Tyto výsledky odpovídají poklesu počtu relapsů v prvním roce léčby glatiramer acetátem jak v klinických studiích, tak v podmínkách klinické praxe [18–21] a mohou být srovnatelné s jinými léčebnými možnostmi (např. léčba interferonem β‑1a) [22]; odpovídají poklesu ukazatele ARR v průběhu následné fáze americké studie s glatiramer acetátem [8,12–14]. Dlouhodobé udržení sníženého ročního počtu relapsů společně se zpomalením nárůstu disability dokládá výbornou účinnost léčby glatiramer acetátem na klinickou stabilizaci onemocnění. Během této léčby v rámci prezentované studie došlo také k poklesu počtu lézí vychytávajících gadolinium.

Příznivé výsledky odpovídají poklesu výskytu lézí vychytávajících gadolinium u pacientů léčených glatiramer acetátem v rámci evropsko‑kanadské studie [9]. Tato studie také dokumentuje, že tíže nálezu na magnetické rezonanci v době zahájení léčby glatiramer acetátem koreluje s dlouhodobou disabilitou a výskytem mozkové atrofie [9]. Dlouhodobá sledovací fáze americké studie s glatiramer acetátem potvrdila, že zpožděné zahájení léčby glatiramer acetátem může vést k větší progresi nálezu na magnetické rezonanci mozku [23].

Závěr

Závěrem lze říci, že glatiramer acetát aplikovaný u relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy v podmínkách klinické praxe má dlouhodobou klinickou účinnost se zpomalením nárůstu disability v průběhu devíti let a z toho plynoucí schopnost zachování samostatné chůze bez opory. Tato stabilizace disability je doprovázena snížením aktivity onemocnění (počtu relapsů), stabilizací, eventuálně zlepšením nálezu na magnetické rezonanci v průběhu celé léčby glatiramer acetátem. Prezentovaná studie potvrzuje příznivý vliv dlouhodobého podávání glatiramer acetátu v léčbě pacientů s relabující‑remitující formou roztroušené sklerózy. Do budoucna bude nutné provést další prospektivní studie k posouzení účinnosti dlouhodobé léčby v korelaci s nálezy na magnetické rezonanci.