Dosažení rychlé léčebné odpovědi pomocí abemaciklibu u pacientky s metastatickým karcinomem prsu s viscerálním a kostním postižením

Souhrn

Holánek M. Dosažení rychlé léčebné odpovědi pomocí abemaciklibu u pacientky s metastatickým karcinomem prsu s viscerálním a kostním postižením. Remedia 2023; 33: 197–200.

Luminální A/B HER2 negativní karcinomy jsou nejčastějším subtypem nádorových onemocnění prsu. V případě metastatického karcinomu tohoto typu je v současné době jednoznačným léčebným standardem kombinace hormonální terapie a inhibitoru cyklin‑dependentních kináz 4/6 (CDK 4/6). Tento léčebný přístup nabízí signifikantní a klinicky manifestní prospěch ve smyslu zlepšení dlouhodobých léčebných parametrů a kontrolu symptomů onemocnění při velice dobrém bezpečnostním profilu. Abemaciklib je dlouhodobě zavedeným přípravkem v léčbě metastatického, hormonálně dependentního HER2 negativního karcinomu prsu. Mechanismus účinku abemaciklibu je mírně odlišný od mechanismu účinku ostatních inhibitorů CDK 4/6 a dle dostupných výsledků vykazuje velice dobrý efekt u pacientek s agresivnějším a rychleji progredujícím onemocněním. Předkládáme kazuistiku pacientky se symptomatickým, rozsáhlým metastatickým postižením, u které bylo dosaženo rychlého efektu léčby pomocí abemaciklibu v kombinaci s inhibitorem aromatázy.

Klíčová slova: hormonální terapie – metastatický karcinom prsu – inhibitory aromatázy – inhibitory cyklin‑dependentních kináz 4/6 – abemaciklib.

Summary

Holanek M. The achievement of rapid therapeutic response using abemaciclib in a patient suffering from metastatic breast cancer with visceral and bone involvement. Remedia 2023; 33: 197–200.

Luminal A/B HER2 negative cancers represent the most common breast cancer subtype. When metastatic, they clearly require the combination of hormonal therapy and the treatment with an inhibitor of cyclin‑dependent kinases 4/6 (CDK 4/6) as an unequivocal standard of treatment. This approach offers a significant and clinically manifest benefits, i.e. improvement of long‑term therapeutic parameters and symptom control, and a very favorable safety profile. Abemaciclib is a well known drug used in the treatment of metastatic, hormone‑dependent HER2 negative breast cancer. The mechanism of abemaciclib action is slightly different from that of other CDK 4/6 inhibitors, making it very effective in patients with a more aggressive and faster progressing disease. We present a case study describing a patient with symptomatic, significant metastatic involvement in whom therapeutic benefit was achieved fast using the combination of abemaciclib and aromatase inhibitor.

Key words: hormonal therapy – metastatic breast cancer – aromatase inhibitors – inhibitors of cyclin‑dependent kinases 4/6 – abemaciclib.

Úvod

Karcinom prsu je značně heterogenním onemocněním, přičemž jednotlivé subtypy se liší v biologickém chování, léčebných možnostech, léčebné odpovědi a prognóze. Díky neustále sofistikovanějším diagnostickým a léčebným metodám se prognóza pacientek s karcinomem prsu zlepšuje. I přes efektivní léčbu však stále dochází u části pacientek ke vzdálenému relapsu onemocnění nebo jsou nemocné iniciálně s metastatickým postižením diagnostikovány.

V léčbě metastatického, hormonálně dependentního HER2 (humánní receptor epidermálního růstového faktoru 2) negativního karcinomu prsu je dle stávajících léčebných doporučení jednoznačně preferována léčba pomocí kombinace hormonální terapie (inhibitory aromatázy nebo fulvestrant) s inhibitory cyklin‑dependentních kináz 4/6 (CDK 4/6). Z této léčby mají prospěch jak pacientky pouze s kostním postižením, tak i pacientky s rozsáhlejším postižením viscerálním. Volba konkrétního typu hormonální léčby závisí na mnoha faktorech. Zvažovány jsou předcházející délka a typ adjuvantní hormonální terapie, zda došlo k re­lap­su onemocnění v průběhu adjuvantní léčby, nebo po jejím ukončení, respektive za jak dlouho po jejím ukončení, nebo se jedná o onemocnění iniciálně metastatické. U všech premenopauzálních pacientek s metastatickým onemocněním by mělo být dosaženo postmenopauzálního stavu, možností je provedení chirurgického výkonu nebo aplikace analog LHRH (hormon uvolňující luteinizační hormon). Důležitá je monitorace hormonálních koncentrací v případě aplikace analog LHRH, protože u části pacientek nemusí být tato léčba efektivní. Důležitým faktorem při volbě hormonální léčby je také fenomén tzv. hormonální rezistence. Jako primární hormonální rezistence je definováno onemocnění, které je charakteristické relapsem v prvních dvou letech adjuvantní hormonální léčby nebo progresí do šesti měsíců v případě léčby metastatického onemocnění. Jako sekundární hormonální rezistence je definováno onemocnění, u kterého dojde k relapsu za více než dva roky od zahájení adjuvantní hormonální terapie nebo za více než šest měsíců léčby pro metastatické onemocnění. Příčin vzniku hormonální rezistence je několik. Může být způsobena aktivací estrogenového receptoru (mutace ESR1), patologickou aktivací intracelulárních signálních drah (PI3K/AKT/mTOR, např. přítomnost mutace PIK3CA) nebo patologickou aktivací CDK, které mají zásadní regulační roli v řízení buněčného cyklu.

Cílem protinádorové léčby je kontrola nádorového onemocnění ve smyslu prodloužení přežití bez známek progrese onemocnění (progression‑free survival, PFS), prodloužení celkového přežití (overall survival, OS) a zlepšení léčebné odpovědi (response rate, RR). Neméně důležité jsou i dostatečná kontrola symptomů nádorového onemocnění a minimální nežádoucí účinky léčby. Cílená léčba kombinovaná s hormonální terapií míří i na ovlivnění výše zmíněné hormonální rezistence nádorového onemocnění a znovuobnovení hormonální senzitivity.

Inhibitory CDK 4/6 v léčbě metastatického karcinomu prsu

Cyklin‑dependentní kinázy patří mezi hlavní regulátory buněčného cyklu. Jedná se o serin/threonin proteinkinázy zodpovědné za aktivaci cyklinů. Aktivací cyklinu D pomocí CDK 4 a CDK 6 dojde k aktivaci retinoblastomového (Rb) proteinu, což má za následek pokračování buněčného cyklu a proliferaci. Tento proces umožní buňce přejít přes G1 kontrolní bod z fáze G do fáze S buněčného cyklu. Pokud buňka výše zmíněné pochody nedokončí a buněčný cyklus nepřejde do fáze S, dochází k aktivaci senescence a apoptózy. Alterace výše popsaného mechanismu vede ke ztrátě regulace buněčného cyklu a ke vzniku hormonální rezistence. V nádorových buňkách karcinomu prsu je častá zvýšená exprese a aktivita CDK 4/6, bývá přítomna i řada mutací genů vedoucích ke zvýšené produkci cyklinu D, CDK 4/6 a ke snížení exprese inhibitoru CDK 4/6 p16. V současné době je možné ze skupiny inhibitorů CDK 4/6 použít všechny tři přípravky, tj. palbociklib, ribociklib i abemaciklib, a to jak v rámci první, tak i druhé linie léčby metastatického onemocnění. Kombinace hormonální terapie a inhibitorů CDK 4/6 přináší prospěch jak ve smyslu prodloužení PFS, tak v případě ribociklibu a abemaciklibu i OS. Co se nežádoucích účinků týče, v případě abemaciklibu je nejčastějším nežádoucím účinkem diarea, myelotoxicita celkově je pozorována u menšího podílu případů, než je tomu u palbociklibu a ribociklibu.

Abemaciklib v kontextu ostatních inhibitorů CDK 4/6

Od palbociklibu a ribociklibu se abemaciklib odlišuje v několika ohledech. Základním mechanismem účinku je opět inhibice CDK 4/6, nicméně abemaciklib, na rozdíl od palbociklibu a ribociklibu, výrazně více selektivně inhibuje komplex CDK 4/cyklin D. Díky tomu je pozorována nižší myelotoxicita, dosaženo je lepšího protinádorového efektu a je možné odlišné dávkovací schéma. Díky kontinuální inhibici abemaciklib prokázal efektivitu i v monoterapii u předléčených pacientek [1]. V kombinaci s fulvestrantem byl pozorován výrazný benefit v parametrech PFS a OS [2,3], v kombinaci s inhibitorem aromatázy je jednoznačný přínos v prodloužení PFS [4,5]. Co se parametru OS týče, nejsou ještě k dispozici finální data, nicméně dle prezentace interim analýzy na kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) 2022 je patrný trend k signifikantnímu prodloužení OS [6]. Dle dostupných dat přináší abemaciklib prospěch zvláště u pacientek s agresivnějším onemocněním s rozsáhlejším metastatickým postižením (kombinace kostního a viscerálního postižení nebo viscerální metastatické postižení, karcinomy stupně 3, karcinomy s vysokou proliferací dle proliferačního markeru Ki‑67). Jednou z možných příčin této efektivity je již zmíněná kontinuální inhibice díky odlišnému dávkovacímu schématu a odlišná afinita k CDK 4 a CDK 6 s výraznější inhibicí komplexu CDK 4/cyklin D. Abemaciklib je standardně podáván v dávce 150 mg dvakrát denně, v případě toxicity (nejčastěji diarea) je možná redukce dávky. Kombinace je možná jak s inhibitorem aromatázy, tak s fulvestrantem.

Kazuistika

V červnu 2022 byla k hospitalizaci na Kliniku komplexní onkologické péče MOÚ v Brně přijata 46letá pacientka s pokročilým pravostranným karcinomem prsu s lymfadenopatií v axile. Provedeno bylo standardně mamografické vyšetření a ultrazvukové vyšetření prsů a axil s následnou biopsií patologického ložiska. Vstupně se tedy jednalo o postižení rozsahu cT4bcN2Mx, histologicky byla verifikována přítomnost invazivního karcinomu nespeciálního typu stupně 3, estrogenový receptor (ER) 100 %, progesteronový receptor (PR) 90 %, HER2 negativní, Ki‑67 25 %. Pacientka byla přijata pro progredující dušnost, únavu, bolesti zad, vstupní výkonnostní stav byl objektivizován jako performance status (PS) 3 dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). RTG vyšetření hrudníku a následně CT vyšetření trupu diagnostikovaly bilaterální fluidotorax, změny v plicním parenchymu charakteru karcinomatózní lymfangoitidy, mediastinální a hilovou lymfadenopatii. V tomto terénu byly popsány i zánětlivé změny. Dále byla diagnostikována karcinomatóza skeletu převážně osteolytického charakteru (postižení C5, C6, Th2, Th9, L1, L3, S2–3 a acetabula vpravo) a lokálně pokročilý pravostranný karcinom prsu s axilární lymfadenopatií. Laboratorně byla přítomna elevace nádorových markerů (CEA 50,7 μg/l a CA 15‑3 166,5 kU/l), leukocytóza 13,370 × 10⁹/l a elevace hodnot C‑reaktivního proteinu (40,0 mg/l). Po konzultaci s ortopedem nebyl indikován operační výkon, doporučena byla Jewettova ortéza. U pacientky byla nastavena analgetická terapie, vzhledem k suspektní bronchopneumonii byla empiricky zahájena terapie antibiotiky. Po stabilizaci stavu byla u pacientky ve dnech 22. 6. 2022 až 1. 7. 2022 provedena paliativní radioterapie zacílená na oblast kostního metastatického postižení páteře (VMAT, C5–7 2× 4 Gy, C5–Th3 8× 2,5 Gy, Th9 8× 3,3 Gy, L1–3 8× 3,3 Gy). Vzhledem k osteolytickému postižení skeletu byla zahájena terapie kyselinou zoledronovou i.v. v tříměsíčním dávkovacím schématu. U pacientky byla následně zahájena systémová onkologická terapie, zvolena byla kombinace analoga LHRH (goserelin měsíčně) a letrozolu společně s abemaciklibem v dávce 150 mg dvakrát denně. Podání inhibitoru aromatázy a abemaciklibu bylo zahájeno 8. 7. 2022 s měsíčním odstupem po první aplikaci goserelinu při postmenopauzální hladině estradiolu. V průběhu léčby docházelo postupně ke zlepšování celkového stavu pacientky (PS 1), odeznění dušnosti, zastavení tvorby maligního fluidotoraxu a k výraznému zmírnění algického syndromu. První přešetření pomocí CT vyšetření trupu bylo provedeno 7. 10. 2023. Popsána byla výrazná regrese postižení v prsu a spádových lymfatických uzlinách, prakticky vymizení maligního fluidotoraxu (patrný byl pouze lem tekutiny bazálně vpravo), karcinomatóza skeletu převážně sklerotického charakteru s rekalcifikačními změnami při systémové terapii. Laboratorně došlo k normalizaci nádorových markerů (CEA 1,6 μg/l, CA 15‑3 23,6 kU/l). Vzhledem k opakovaným průjmům stupně 2 i přes podpůrnou terapii loperamidem byla redukována dávka abemaciklibu na 100 mg dvakrát denně. V takto nastavené terapii pokračuje pacientka doposud. Poslední přešetření rozsahu onemocnění pomocí CT vyšetření bylo provedeno 22. 5. 2023. Postižení v prsu a spádových lymfatických uzlinách není patrno, nejsou známky jednoznačného postižení v plicích a mediastinu. Došlo k úplné regresi maligního fluidotoraxu. V místě původního postižení ve skeletu jsou patrné sklerotické změny s rekalcifikací původních metastatických ložisek. Pacientka je ve velice dobrém klinickém stavu, PS 0–1, s dobrou tolerancí systémové onkologické léčby, po redukci dávky bez nežádoucích účinků. Díky kombinaci hormonální léčby s abemaciklibem tedy došlo k rychlé protinádorové odpovědi u pacientky se vstupně značně symptomatickým metastatickým karcinomem prsu, přičemž protinádorová odpověď a léčebný efekt aktuálně přetrvávají 11 měsíců.

Závěr

Předložená kazuistika dokumentuje efektivitu kombinace hormonální léčby a abemaciklibu u pacientky se vstupně rozsáhlým symptomatickým a agresivním typem karcinomu prsu z prostředí běžné klinické praxe. Léčebný efekt je v souladu s výsledky klinických studií, kdy je léčba pomocí kombinace hormonální terapie a abemaciklibu efektivní i u pacientek s agresivnějšími typy onemocnění s viscerálním postižením. Dosaženo bylo rychlého efektu léčby s odezněním klinické symptomatologie, zlepšení klinického stavu pacientky a dlouhodobé kontroly onemocnění při dobrém bezpečnostním profilu. Díky této kombinaci tak lze pacientkám s metastatickým, hormonálně dependentním HER2 negativním karcinomem prsu nabídnout velice efektivní terapii s dlouhodobou kontrolou metastatického onemocnění.

Literatura

[1]   Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, a Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2– Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res 2017; 23: 5218–5224.
[2]   Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2– Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol 2017; 35: 2875–2884.
[3]   Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor‑Positive, ERBB2‑Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy – MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2020; 6: 116–124.
[4]   Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2017; 35: 3638–3646.
[5]   Johnston S, Martin M, Di Leo A, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019; 5: 5.
[6]   Goetz MP, Toi M, Huober J, et al. LBA15 MONARCH 3: Interim overall survival (OS) results of abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (pts) with HR+, HER2– advanced breast cancer (ABC). Ann Oncol 2022; 33: S13.