Durvalumab v léčbě lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic

Souhrn:
Koubková L. Durvalumab v léčbě lokálně pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic. Remedia 2022; 32: 387–391.
Lokálně pokročilý nemalobuněčný bronchogenní karcinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC) představuje nehomogenní skupinu onemocnění, u nichž se léčebné možnosti liší podle rozsahu postižení. Jednou z možností je imunoterapie, pokud po předchozí chemoradioterapii nedojde k progresi onemocnění. Tímto způsobem se rozšiřují možnosti léčby pacientů s inoperabilním NSCLC stadia III. V uvedené indikaci je u nás schválena léčba durvalumabem.

Summary:
Koubkova L. Durvalumab in the treatment of locally advanced non‑small cell lung carcinoma. Remedia 2022; 32: 387–391.
Locally advanced non‑small cell bronchogenic carcinoma (NSCLC) is a non‑homogeneous group of diseases in which treatment options vary according to the extent of the disease. One option is immunotherapy if the disease does not progress after previous chemoradiotherapy. It shifts the treatment options for patients with inoperable stage III NSCLC. Durvalumab treatment is approved for this indication.

Key words: non‑small cell lung cancer, locally advanced disease, durvalumab.

Úvod

Lokálně pokročilý bronchogenní karcinom (non small cell lung cancer, NSCLC) představuje nehomogenní skupinu onemocnění, u nichž se volba optimálního léčebného postupu může lišit zvláště podle rozsahu metastatického postižení mediastinálních uzlin. Nezastupitelné je zde proto místo multidisciplinárního týmu (MDT) k posouzení operability, radioterapie a chemoterapie. S přibývajícími zkušenostmi s imunoterapií metastatického NSCLC jsme postupně svědky jejího posouvání i do nižších stadií onemocnění. Jako první byla schválena k léčbě lokálně pokročilého NSCLC stadia III na základě výsledků studie PACIFIC monoklonální protilátka IgG₁ durvalumab, která blokuje interakci ligandu programované buněčné smrti 1 (PD L1) s PD 1.

Studie PACIFIC

V placebem kontrolované studii fáze III PACIFIC u pacientů s neresekovatelným NSCLC stadia III, jejichž onemocnění neprogredovalo po souběžné chemoradioterapii na bázi platiny (cCRT), zlepšil durvalumab celkové přežití (overall survival, OS) – poměr rizik (HR) 0,68; 95% interval spolehlivosti (CI) 0,53–0,87; p = 0,0025; mezní hodnota dat (data cut off, DCO) 22. března 2018 – a přežití bez progrese (progression free survival, PFS) – HR 0,52; 95% CI 0,42–0,65; p < 0,0001; DCO 13. února 2017 [1,2]. Na základě DCO použitých pro primární analýzy zůstala míra prospěchu konzistentní i v dalších ak­tuali­za­cích. Ve srovnání s placebem byl durvalumab spojen se zvládnutelným bezpečnostním profilem a neměl nepříznivý vliv na výsledky hlášené pacienty. Tato zjištění vedla k tomu, že konsolidační léčba durvalumabem po CRT (tzv. PACIFIC režim) je léčebným standardem u těchto pacientů. Byly již publikovány aktualizované průzkumné analýzy OS a PFS hodnocené přibližně pět let po randomizaci posledního pacienta [2]. Pacienti s performance status (PS) 0/1 podle WHO (World Health Organization) a s jakýmkoliv nádorovým stavem PD L1, jejichž onemocnění po cCRT neprogredovalo (≥ dva překrývající se cykly), byli randomizováni v poměru 2 : 1 v době 1–42 dní po cCRT (typická celková dávka radioterapie 60–66 Gy ve 30–33 frakcích) k 12měsíčnímu podávání durvalumabu (10 mg/kg intravenózně každé dva týdny) nebo placeba, diferencovaně podle věku (< 65 let ver­sus ≥ 65 let), pohlaví a historie kouření (současný/dřívější kuřák vs. nikdy nekouřil). Primárními cílovými parametry byly OS a PFS (zaslepený nezávislý centrální přehled; kritéria RECIST v1.1) v ITT (intention to treat) populaci. Poměr rizik a 95% CI byly odhadnuty pomocí stratifikovaných log­ rank testů v ITT populaci. Mediány a míry OS/PFS po 60 měsících byly odhadnuty Kaplanovou–Meierovou metodou. Celkově bylo 709/713 randomizovaných pacientů léčeno buď v rameni s durvalumabem (n/N = 473/476), nebo v rameni s placebem (n/N = 236/237). Poslední pacient absolvoval studijní léčbu v květnu 2017. K 11. lednu 2021 (medián doby sledování 34,2 měsíce u všech pacientů; rozmezí 0,2–74,7 měsíce), aktualizovaný OS (HR 0,72; 95% CI 0,59–0,89; medián 47,5 měsíce vs. 29,1 měsíce; graf 1) a PFS (stratifikovaný HR 0,55; 95% CI 0,45–0,68; medián 16,9 měsíce vs. 5,6 měsíce; graf 2) zůstaly v souladu s výsledky primárních analýz. Míra šedesátiměsíční OS byla pro durvalumab, resp. placebo 42,9 %, resp. 33,4 %, šedesátiměsíční četnost PFS činila 33,1 %, resp. 19,0 %. Budou předloženy aktualizované odhady účinku léčby pro podskupiny pacientů. Tyto aktualizované analýzy přežití založené na pětiletých datech ze studie PACIFIC demonstrují robustní a trvalý přínos OS a PFS. Odhaduje se, že 42,9 % pacientů randomizovaných k podávání durvalumabu zůstává naživu po pěti letech a přibližně třetina zůstává naživu i bez progrese onemocnění [3].

Kazuistika

Z pacientů, kteří byli na našem pracovišti indikováni k léčbě durvalumabem po předchozí CRT, zatím jeden dokončil plnou dávku, tedy 12 cyklů.

V době diagnózy se jednalo o 74letého pacienta, exkuřáka. V anamnéze měl hypotyreózu se substituční léčbou levotyroxinem, hyperurikemii s léčbou alopurinolem, hypakuzi. Od října 2020 začal pacient pozorovat chrapot, nejprve byl přeléčen kyselinou pantotenovou a erdosteinem. V Ústřední vojenské nemocnici Praha bylo provedeno RTG vyšetření plic, kde byl popsán ložiskový stín v levé plíci a suspektní rozšíření mediastina a bylo doporučeno vyšetření hrudníku výpočetní tomografií (CT). Na pracovišti ORL v místě bydliště byla v listopadu 2020 zjištěna paréza levé hlasivky. V prosinci 2020 bylo na CT vyšetření popsáno ložisko v levém horním laloku a levém hilu, lymfadenopatie v zadním mediastinu místy splývající až do paketů. Pacient byl odeslán na naše pracoviště k dovyšetření. Vzhledem k intimní návaznosti na plicnici byla k histologické verifikaci doporučena biopsie pod CT kontrolou, která byla provedena v lednu 2021. Histologicky byl potvrzen středně diferencovaný acinárně rostoucí adenokarcinom, který byl PD L1 pozitivní (méně než 25 % nádorových buněk), ALK negativní, ROS1 (pomocí fluorescenční in situ hybridizace) negativní, EGFR mutace negativní. Následně bylo tentýž měsíc doplněno vyšetření pozitronovou emisní tomografií/výpočetní tomografií (PET/CT), kde bylo popsáno ložisko hypermetabolismu glukózy na periferii levého horního plicního laloku velmi suspektní z přítomnosti viabilní neoplazie. Velmi suspektní z viabilní neoplazie bylo i další ložisko či lymfatická uzlina v levém horním plicním laloku při dorzokraniálním okraji levého plicního hilu a ve vícečetných zvětšených a nezvětšených uzlinách v horním mediastinu paratracheálně vlevo, v levém plicním hilu a v dolním mediastinu. Další zřetelná ložiska hypermetabolismu glukózy suspektní z přítomnosti viabilní neoplazie v rozsahu vyšetření nebyla nalezena (obr. 1). Jednalo se tedy o lokálně pokročilý NSCLC stupně IIIB (T3N2M0 po­dle TNM klasifikace zhoubných nádorů). V únoru 2021 byla u pacienta zahájena chemoterapie navelbinem a karboplatinou a do závěru května 2021 bylo podáno pět cyklů. V dubnu 2021 byla u pacienta zahájena radikální konkomitantní radioterapie (celková dávka 60 Gy/30 fr), která byla ukončena na začátku června 2021. Na CT hrudníku 10. června 2021 byla patrná mírná regrese ložiska v horním laloku vlevo, menší byla rovněž ložiska v levém hilu, paket zvětšených lymfatických uzlin s defigurací stěny jícnu a mediastinální lymfadenopatie byly též méně zřetelné. Prostřednictvím MDT byl nález po CRT hodnocen jako stabilizace nemoci a byla indikována imunoterapie durvalumabem, která byla zahájena 22. června 2021. Na kontrolním CT hrudníku v polovině září 2021 byly popsány vlevo parahilárně rozsáhlé nehomogenní konsolidační změny s bronchiektaziemi, pravděpodobně poradiační, primární tumorózní ložisko v tomto terénu nelze hodnotit, stacionární lymfadenopatie mediastina. Pacient pokračoval v léčbě durvalumabem, na CT hrudníku v prosinci 2021 byly popsány opět pravděpodobné poradiační změny s nemožností hodnotit primární tumorózní ložisko. Rovněž CT hrudníku z března 2022 bylo bez podstatných změn (obr. 2). Dne 26. dubna 2022 byl podán 12. cyklus durvalumabu, imunoterapie byla podle úhradové vyhlášky ukončena. Na PET/CT vyšetření ze dne 17. června 2022 bylo popsáno hypermetabolické ložisko v nevzdušné tkáni mediálně v horním laloku levé plíce (v okolí s difuzní mírnou aktivitou), hypermetabolický nodul/lymfatická uzlina v levém plicním hilu před levým hlavním bronchem, nálezy suspektní z FDG (fluorodeoxyglukóza) avidní viabilní neoplazie (obr. 3A, B). Ná

lez byl prezentován v rámci MDT kliniky, kde byl porovnán s předchozí obrazovou dokumentací a byl hodnocen jako progrese onemocnění, rovněž bylo indikováno doplnění vyšetření NGS (sekvenování nové generace). Pacient léčbu durvalumabem trvající 10 měsíců toleroval velmi dobře, bez nežádoucích účinků, při velmi dobré kvalitě života.

Závěr

Durvalumab je od září 2018 schválen Evropskou lékovou agenturou (EMA) a v České republice je od 1. ledna 2021 hrazen v monoterapii k léčbě dospělých pacientů, kteří trpí neresekovatelným lokálně pokročilým NSCLC exprimujícím PD L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po konkomitantní chemoradiační léčbě na bázi platiny. Léčba je hrazena do potvrzení progrese onemocnění verifikované opakovaným radiologickým vyšetřením v odstupu 4–8 týdnů z důvodu odlišného mechanismu účinku imunoonkologické terapie nebo do nepřijatelné toxicity, maximálně po dobu 12 měsíců. Rozšiřuje se tak indikace imunoterapie do stadia III s potenciálně kurativním efektem léčby.

Podpořeno projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00064203 FN Motol