Empagliflozin v terapii srdečního selhání bez ohledu na ejekční frakci levé komory

Souhrn:
Málek F. Empagliflozin v terapii srdečního selhání bez ohledu na ejekční frakci levé komory. Remedia 2022; 32: 285–289.
Empagliflozin patří mezi antidiabetika ze skupiny inhibitorů sodíko‑glukózového kotransportéru 2. Klinické studie prokázaly příznivý efekt empagliflozinu na snížení rizika srdečního selhání u pacientů s diabetes mellitus a vysokým kardiovaskulárním rizikem. Empagliflozin také snížil riziko kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí levé komory. Na základě nových poznatků je empagliflozin efektivní i u pacientů se srdečním selháním a zachovanou ejekční frakcí levé komory.

Summary:
Malek F. Empagliflozin in the treatment of heart failure irrespective of left ventricular ejection fraction. Remedia 2022; 32: 285–289.
Empagliflozin belongs to a group of antidiabetics called sodium‑glucose co‑transporter 2. Clinical studies demonstrated a favorable effect of empagliflozin on lowering the risk of heart failure in patients with diabetes mellitus and high cardiovascular risk. Empagliflozin also decreased the risk of cardiovascular death and hospitalization due to heart failure in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction. Based on new evidence, empagliflozin is also efficacious in patients with heart failure and preserved left ventricular ejection fraction.

Key words: empagliflozin, heart failure, left ventricular ejection fraction.

Úvod

Syndrom srdečního selhání se může klinicky manifestovat u pacientů s různou úrovní ejekční frakce levé komory (EF LK). Klasifikace odborných doporučení rozlišuje srdeční selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) – EF LK < 40 %, s mírně sníženou ejekční frakcí (heart failure with mildly reduced ejection fraction, HFmrEF) – EF LK 40–49 % (dříve ejekční frakce ve středním pásmu – mid range) a srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) – EF LK > 50 % [1]. K takovéto klasifikaci vedly jak poznatky z rozdílné diagnostiky, tak vědecké poznatky o efektivní farmakoterapii u pacientů s různou EF LK.

Klinická definice označuje srdeční selhání jako syndrom, který se vyskytuje u nemocných se srdeční dysfunkcí a manifestuje se symptomy (v klidu nebo při zátěži) a objektivními známkami kongesce spolu se snížením tolerance zátěže. Srdeční selhání vzniká jako následek řady kardiovaskulárních onemocnění. Pro diagnózu HFrEF stačí přítomnost symptomů a EF LK ≤ 40 %. Hlavní příčinou srdeční dysfunkce a HFrEF je ischemická choroba srdeční (ICHS), u starších nemocných je to ICHS spolu s hypertenzí. ICHS má přibližně 60 % pacientů. Dalšími příčinami jsou dilatační kardiomyopatie (15 %) a chlopenní vady (10 %).

Farmakoterapie je základem léčby u pacientů s HFrEF. Léčba vychází z patofyziologických poznatků. Je prokázáno, že modulace pěti základních patofyziologických cest příznivě ovlivňuje průběh srdečního selhání. Farmakoterapie je efektivní bez ohledu na příčinu srdeční dysfunkce jak u pacientů s ischemickým, tak u nemocných s neischemickým postižením myokardu. Léčebné postupy, které byly u pacientů s HFrEF spojeny se snížením mortality, byly dosud u nemocných s HFpEF (případně HFmrEF) neúčinné.

Empagliflozin v prevenci a terapii srdečního selhání – vědecké poznatky

Empagliflozin je využíván jako účinné antidiabetikum, které kromě zlepšení kompenzace diabetu snižuje tělesnou hmotnost a krevní tlak bez zvýšení rizika hypoglykemie. Studie z posledních let prokázaly, že empagliflozin u diabetiků významně snížil riziko vzniku kardiovaskulárních komplikací a hospitalizace pro srdeční selhání (studie EMPA REG OUTCOME) [2].

Máme vědecké důkazy pro to, že přidání gliflozinu ke standardní léčbě HFrEF je spojeno se snížením rizika úmrtí z kardiovaskulárních příčin a zhoršení průběhu srdečního selhání (hospitalizace z důvodu progrese srdečního selhání). Léková skupina gliflozinů (inhibitorů sodíko glukózového kotransportéru 2, iSGLT2) také zlepšuje kvalitu života pacientů. Efekt gliflozinů je prokázán bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus – jsou efektivní jak u diabetiků, tak u nediabetiků s HFrEF.

Glifloziny tak obohatily armamentarium léčiv, jež svým účinkem příznivě modifikují průběh srdečního selhání. Mezi hlavní čtyři lékové skupiny, které ovlivňují patofyziologické cesty srdečního selhání, tak patří: blokátory systému renin angiotenzin aldosteron, tj. inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) nebo inhibitory receptoru pro angiotenzin II a neprilysinu (ARNI), betablokátory (BB), antagonisté mineralokortikoidních receptorů (MRA) a iSGLT2. V algoritmu léčby HFrEF jsou tyto výše uvedené lékové skupiny postaveny na stejnou úroveň. To znamená, že bychom měli dosáhnout kombinace všech těchto čtyř základních skupin u co největšího počtu pacientů s HFrEF (obr. 1).

Pozitivní efekt iSGLT2 empagliflozinu na průběh srdečního selhání byl potvrzen ve studii EMPEROR Reduced, jejíž výsledky byly publikovány v roce 2020. Empagliflozin snížil významně relativní riziko výskytu primárního kombinovaného ukazatele úmrtí z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání – o 25 % (p < 0,001) – a rovněž redukoval relativní riziko výskytu sekundárního cílového ukazatele – první a opakované hospitalizace pro srdeční selhá­ní – o 30 % (p < 0,001) [3,4]. A to bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus (graf 1).

Léčebné postupy, které byly u pacientů s HFrEF spojeny se snížením mortality, byly dosud u nemocných s HFpEF neúčinné. Terapie pomocí léků, které inhibují renin angiotenzin aldosteronový a sympatoadrenální systém, měla u pacientů s HFpEF neutrální dopad na morbiditu a mortalitu. Doporučení odborných společností se u pacientů s HFpEF zaměřovala na léčbu arteriální hypertenze, odstranění ischemie myokardu a na kontrolu rytmu nebo tepové frekvence u nemocných s fibrilací síní. Léčba HFpEF (a HFmrEF) tedy byla dosud empirická.

V terapii HFpEF se testovaly iSGLT2. Jejich účinkem zřejmě dochází k pozitivnímu ovlivnění metabolismu kar­dio­myo­cy­tů a intersticiálních buněk a to dává naději na úspěšnost uvedené léčby i u těchto pacientů (obr. 2) [5]. Klinický výzkum v této oblasti probíhal ve studiích EMPEROR Preserved s empagliflozinem (výsledky viz dále) a DELIVER s dapagliflozinem (výsledky nejsou zatím k dispozici).

EMPEROR Preserved s empagliflozinem byla randomizovaná studie kontrolovaná placebem, která zahrnovala 5 988 pacientů se srdečním selháním a EF LK > 40 % ve funkční třídě NYHA (klasifikace dle New York Heart Association) II–IV. K podávání empagliflozinu v dávce 10 mg denně bylo randomizováno 2 997 pacientů, k podávání placeba 2 991 nemocných. Průměrný věk byl v obou skupinách kolem 72 let a téměř 45 % nemocných v obou skupinách tvořily ženy (tab. 1) [6]. Průměrná EF LK představovala 54 % a EF LK > 40 až < 50 % mělo 33 % pacientů, převážně ve třídách NYHA II (81 % pacientů), NYHA III (18 % pacientů), s koncentrací NT proBNP (N terminální fragment natriuretického propeptidu typu B) > 300 pg/ml (u fibrilace síní > 900 pg/ml). Medián NT proBNP přesáhl hodnotu 900 pg/ml. Téměř jedna čtvrtina pacientů měla v anamnéze hospitalizaci pro srdeční selhání. Pacienti měli typické komorbidity HFpEF (a HFmrEF): více než polovina nemocných měla fibrilaci síní, téměř polovina trpěla diabetes mellitus a u více než 90 % pacientů byla doložena arteriální hypertenze. Průměrný odhad glomerulární filtrace (eGFR) byl 60 ml/min, u přibližně poloviny pacientů byly zaznamenány již významně snížené ledvinné funkce s eGFR < 60 ml/min [6] (tab. 2).

Výsledky studie byly významné ve prospěch empagliflozinu. Empagliflozin po dobu více než dvouletého sledování (medián 26 měsíců) snížil ve srovnání s placebem riziko úmrtí z kardiovaskulárních příčin a počet hospitalizací pro srdeční selhání o 21 % (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,79, p < 0,001) [6], graf 2. Počet hospitalizací pro srdeční selhání poklesl o 27 % (HR 0,73, p < 0,001) [5].

EMPEROR Preserved se tak stala historicky první klinickou studií, která prokázala příznivý efekt farmakologické léčby na průběh srdečního selhání u pacientů s EF LK > 40 %.

Závěry

Podle současných vědeckých poznatků je iSGLT2 empagliflozin lékem, který má dostatečnou evidenci ve třech oblastech: prevence srdečního selhání u pacientů s diabetes mellitus a vysokým kardiovaskulárním rizikem, léčba srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (EF LK ≤ 40 %) a terapie srdečního selhání u pacientů s EF LK > 40 % bez ohledu na přítomnost diabetes mellitus.

U pacientů s HFrEF prokázal empagliflozin efektivitu při snižování výskytu kombinovaného cílového ukazatele úmrtí z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání u pacientů, kteří již byli velmi dobře léčeni léky s prognostickým dopadem na toto onemocnění.

Studie EMPEROR Preserved pak zahrnovala pacienty s EF LK > 40 %, kde třetina nemocných spadala do kategorie HFmrEF a dvě třetiny do kategorie HFpEF (s EF ≥ 50 %). Jednalo se o velmi typickou skupinu pacientů s HFpEF, významnými komorbiditami a vysokým rizikovým profilem. I v této studii byl prokázán pozitivní efekt empagliflozinu na snížení rizika kardiovaskulárního úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání, tento efekt nebyl ovlivněn úrovní ejekční frakce, přítomností diabetes mellitus nebo úrovní renální funkce.

Empagliflozin se tak stává lékem, který modifikuje průběh srdečního selhání bez ohledu na ejekční frakci levé komory.