Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol v léčbě astmatu v roce 2016

Souhrn:
V článku jsou diskutována nová data, která se týkají fixní kombinace inhalačního kortikosteroidu flutikason propionátu a inhalačního β2‑agonisty s dlouhodobým účinkem formoterolu v inhalačním systému aerosolový dávkovač. Schválenou indikací přípravku je léčba astmatu pacientů ve věku od 12 let.

Key words: fluticasone propionate – formoterol – metered-dose inhaler – asthma.

Summary:
ew data related to fixed combination inhalation corticosteroid fluticasone propionate – formoterol and long acting β2-agonist formoterol in inhalation device metered dose inhaler are discussed in this paper. Fixed combination is indicated in asthma patients aged 12 years or older.

Úvod

Hlavním cílem léčby astmatu je dosažení a udržení plné kontroly nad astmatem, což se týká aktuální kontroly onemocnění i snížení budoucího rizika, které zahrnuje i exacerbace [1,2]. V dlouhodobé kontrolující léčbě astmatu jsou lékem první volby inhalační kortikosteroidy (IKS), lékem druhé volby pak inhalační β₂ agonisté s dlouhodobým či ultradlouhodobým účinkem (long acting beta agonists, LABA, resp. ultra long acting beta-agonists, U LABA) ve fixní kombinaci, tj. v jednom inhalačním systému, neboť LABA, resp. U LABA, není doporučeno podávat v monoterapii bez IKS [1,2]. Kvalitativní přínos fixní kombinace spočívá v synergickém působení IKS (protizánětlivý účinek) a LABA, resp. U LABA (bronchodilatační účinek) [3]. První fixní kombinace byly uvedeny do léčby astmatu před 17 lety, resp. před 16 lety, první byla v roce 2000 fixní kombinace salmeterol/flutikason v inhalačním systému Diskus, druhou fixní kombinací byl v roce 2001 budesonid/formoterol v inhalačním systému Turbuhaler. V současné době je v České republice pro léčbu astmatu dostupných devět fixních kombinací v sedmi inhalačních systémech [4].

Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol

Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol (IKS/LABA) je k dispozici v inhalačním systému aerosolový dávkovač (metered dose inhaler, MDI), kde je používán jako hnací plyn hydrofluoroalkan 227 (HFA 227, resp. apafluran, resp. heptafluoropropan) v odměřených dávkách léčivých látek 50/5 µg, 125/5 µg a 250/10 µg, což odpovídá podaným dávkám 46/4,5 µg, resp. 115/4,5 µg, resp. 230/9 µg. Aerosolový dávkovač pro tuto fixní kombinaci má počitadlo dávek. Indikací je léčba astmatu, obě nižší dávky jsou určeny pro pacienty ve věku od 12 let. Doporučené základní dávkování v konvenčním režimu představuje schéma 2 0 2. Režim SMART (single maintenance and reliever therapy), kdy z jednoho inhalačního systému fixní kombinace obsahující formoterol je podávána základní dávka kontrolujícího antiastmatika a současně podle potřeby i dávka úlevová, nelze u této fixní kombinace použít. Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol rovněž dosud nemá v indikaci léčbu chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).

Nové srovnávací studie fixní kombinace flutikason propionát/formoterol

Farmakologický profil fixní kombinace flutikason propionát/formoterol, její postavení v léčbě astmatu i zkušenosti z vlastní klinické praxe byly již v naší odborné literatuře v posledních dvou letech publikovány [5–7]. V roce 2014 byla též publikována metaanalýza výsledků pěti krátkodobých klinických studií trvajících 8–12 týdnů, kde byl porovnáván účinek léčby fixní kombinací flutikason propionát/formoterol se samotným flutikasonem v léčbě dospělých a adolescentů s diagnózou asthma bronchiale [8]. Výsledky sdružené metaanalýzy prokázaly, že fixní kombinace flutikason propionát/formoterol ve srovnání s monoterapií IKS flutikason propionátem statisticky signifikantně zlepšuje funkci plic, snižuje četnost příznaků, zlepšuje kontrolu nad astmatem a snižuje pravděpodobnost výskytu exacerbací. Dále byla prokázána dobrá bezpečnost a i snášenlivost obou léčebných modalit [8].

Recentně byla publikována rozsáhlá metaanalýza srovnávající účinek léčby fixní kombinací flutikason propionát/formoterol s ostatními fixními kombinacemi užívanými v léčbě astmatu, a to z pohledu výskytu těžkých exacerbací, které vyžadují léčbu systémovými kortikosteroidy (SKS). Jako zdrojová data byly v případě fixní kombinace flutikason propionát/formoterol použity výsledky dvou klinických studií trvajících 26 týdnů nebo 60 týdnů – do obou těchto studií bylo zařazeno celkem 752 pacientů s astmatem, kterým byla podávána dávka 250/10 µg či 100/10 µg 2× denně [9,10]. Jako srovnávací data byly použity výsledky tří rozsáhlých metaanalýz Cochranovy databáze, do nichž bylo zařazeno celkem 6 564 pacientů s astmatem. Zdrojové metaanalýzy se týkaly i podávání volných kombinací, tj. IKS plus LABA v oddělených inhalačních systémech, což snižuje srovnávací význam metaanalýz, neboť pro klinickou praxi mají větší výpovědní hodnotu ty části metaanalýz výsledků studií, kde byli pacienti léčeni jen fixní kombinací (flutikason/salmeterol, budesonid formoterol, beclomethason/formoterol, flunisolid/formoterol) podávané v konvenčním režimu.

Exacerbace vyžadující léčbu SKS při podávání fixní kombinace flutikason/formoterol se vyskytly u 2,3 % pacientů, kdežto při podávání ostatních fixních kombinací byl zaznamenán průměrný výskyt exacerbací vyžadujících podání SKS u 13,2 % pacientů [9,10]. Hodnota tohoto jistě výrazného rozdílu je však zkreslena srovnáváním někdy obtížně srovnatelných dat. Lze tedy konstatovat, že fixní kombinace flutikason propionát/formoterol je účinná a bezpečná v léčbě asthma bronchiale a že má vliv na nízký výskyt těžkých exacerbací, což výrazně přispívá k dosažení vyšší úrovně kontroly nad astmatem. Studie přímo srovnávající účinek fixní kombinace flutikason/formoterol s jednotlivými fixními kombinacemi („head to head“ studie) buď nejsou pro svou náročnost prováděny, nebo nejsou zatím známy jejich výsledky.

Inhalační systém aerosolový dávkovač

Účinná inhalační léčba vyžaduje, aby byl pro každého pacienta léčebný protokol indivi­dualizován, je tedy nutno vybrat vhodný lék, vhodnou dávku i vhodný léčebný režim, ale zvolit i vhodný inhalační systém a pacienta naučit i správné inhalační technice a tuto inhalační techniku pravidelně kontrolovat a korigovat [11]. První MDI byl uveden do klinické praxe již před šedesáti lety, v roce 1956. Jako hnací plyn byly používány freony, resp. chlor fluorované uhlovodíky – CFC (hydrofluorokarbony). Z ekologických důvodů byly před dvaceti roky CFC postupně nahrazeny ekologičtějšími HFA (hydrofluoroalkany) [11]. Z fyzikálních vlastností má obláček, resp. mlžina uvolněná z MDI HFA ve srovnání s mlžinou uvolněnou z MDI CFC nižší rychlost a vyšší teplotu, což snižuje četnost výskytu kašle i paradoxního výskytu bronchospasmu. Zároveň je výrazně zvýšena plicní depozice léku a snížena nežádoucí orofaryngeální depozice, což umožnilo, v případě IKS podaných cestou MDI HFA, podstatné snížení jejich ekvipotentní dávky [12]. Částice aerosolu produkované MDI HFA mají ve srovnání s částicemi produkovanými MDI CFC menší medián aerodynamického průměru (median mass aerodynamic diameter, MMAD), který se pohybuje v rozmezí 1,1–1,3 µm u MDI HFA. Tyto částice jsou označovány jako extra jemné (extra fine), pronikající až do periferních dýchacích cest a i do alveolů, kdežto MMAD částic MDI CFC se pohybuje kolem hodnoty 4,3 µm [12]. Rovněž je výrazně zvýšen podíl respirabilních částic – fine particle fraction, FPF (částice o velikosti < 5 µm) – z 18 % na 35 % ve prospěch MDI HFA. Při studiích in vitro, kde se používá Andersenův kaskádový impaktor nebo nové generace kaskádových impaktorů propojených s počítačovou simulací, tj. in vitro plus in silico, je možno vyjádřit hodnotu FPF nikoliv v procentech nominální dávky, ale v hmotnosti udávané v mikrogramech; pak se jedná o respirabilní dávku – fine particle dose, FPD. Velikost FPF či FPD se mění s velikostí nádechového průtoku, standardně se používá průtok 30 l/min anebo 60 l/min. Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol aplikovaná cestou MDI HFA má ve srovnání s fixní kombinací beclomethason/formoterol, která je rovněž aplikována cestou MDI-HFA, prokázanou vyšší konzistenci dávek, vyjádřenou jako FPF či FPD, při různé velikosti nádechového průtoku [12].

Další výhodou systému MDI pro fixní kombinaci flutikason propionát/formoterol ve srovnání s fixní kombinací beklomethason/formoterol je integrované počitadlo dávek, které udává, kolik dávek je ještě k dispozici. Počitadlo je barevně rozlišeno, začíná zelenou barvou, když zbývá méně než 50 dávek, změní se na žlutou, a když zbývá méně než 30 dávek, změní se barva na červenou. Počitadlo odpočítává od 120 do 60 v intervalech po 10 a od 60 až do 0 v intervalech po 5. Výrobce fixní kombinace flutikason propionát/formoterol je navíc schopen dodat jednoduché trenažéry pro nácvik správné techniky inhalace z MDI.

Závěr

Fixní kombinace flutikason propionát/formoterol aplikovaná z aerosolového dávkovače se zabudovaným počitadlem dávek rozšířila portfolio kontrolujících antiastmatik určených pro léčbu dětí ve věku od 12 let a pro léčbu dospělých pacientů s astmatem. Lze ji podávat jen v konvenčním režimu, ale i pomocí inhalačního nástavce. Přípravek má prokázanou velmi dobrou účinnost a i bezpečnost.