Generalizovaný edém vyvolaný léčbou Parkinsonovy nemoci agonistou dopaminu
Kazuistika popisuje rozvoj generalizovaných edémů po záměně agonisty dopaminu pergolidu za pramipexol, tedy za léčbu jiným agonistou dopaminu, u pacienta s pokročilou Parkinsonovou nemocí. Diskutována je incidence otoků jako nežádoucího účinku léčby agonisty dopaminu, rizikové faktory jejich vzniku a nastíněny jsou i možnosti řešení.
Pacient narozený v roce 1954, v osobní anamnéze stav po exstirpaci melanomu z pravé axily s metastázami v uzlinách a následných 2 cyklech chemoterapie a léčbě interferonem alfa v roce 2000. Obvodním internistou je léčen pro arteriální hypertenzi od roku 2001, dále je sledován na psychiatrii pro anxiózně-depresivní syndrom. Příležitostně pije alkohol – průměrně 2–3 piva týdně, nekouří, alergický není. Pacient má 3 zdravé děti, dva sourozence – zdravého staršího bratra a starší sestru po operaci mozkového tumoru. Otec zemřel na infarkt myokardu v 54 letech a matka (86 let) se v minulosti léčila s úzkostnými stavy.
Od roku 1997 začal pozorovat zvýšenou únavnost levé horní končetiny (LHK) při plavání a později i omezení hybnosti levé dolní končetiny při chůzi. Postupně se rozvinul klidový třes LHK. Při objektivním neurologickém vyšetření 1999 diagnostikován hypokineticko-rigidní syndrom s převahou na levostranných končetinách. Po zavedení léčby pergolidem a postupné titraci do dávky 3krát 1 mg pergolidu denně došlo k výraznému zlepšení hybnosti i ke zmírnění třesu, při hodnocení ve škále Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III (UPDRS III) byl zaznamenán pokles ze 13 na 5 bodů. Diagnosticky byl stav vyhodnocen jako Parkinsonova nemoc (PN). Pro zhoršování levostranné akineze a rigidity v roce 2000 byla zahájena léčba levodopou v dávce 4krát 50 mg/den a v roce 2001 dávkování zvýšeno na 4krát 100 mg/den. V roce 2004 byly pro pokročilé fluktuace hybnosti charakteru wearing-off a polékové dyskineze na vrcholu účinku dávky zkráceny intervaly užívání na 3 hod. a zvýšena dávka levodopy na 750 mg denně; hodnocení podle UPDRS III v této době dosahovalo při fungující léčbě 20 bodů. Pacient docházel na pravidelné screeningové vyšetření fibrotických komplikací spojených s léčbou pergolidem, které sestává z rentgenu hrudníku, transtorakální echokardiografie a kontroly renálních parametrů. Z nežádoucích účinků léčby agonisty dopaminu byly vyjádřeny pouze mírné, funkčně nevýznamné otoky dolních končetin (DK). V březnu 2008 jsou zaznamenány již těžké fluktuace hybnosti s invalidizujícími OFF stavy, vždy půl hodiny před podáním další dávky levodopy. V té době pacient užívá 1000 mg levodopy denně rozdělených do pěti dávek, 3krát denně 1 mg pergolidu, 20 mg citalopramu denně, 1 tbl. 0,25 mg alprazolamu ráno a večer a 1 tbl. 25 mg spironolaktonu a 300 mg troxerutinu ráno a večer. Vzhledem ke zhoršení hybného stavu a k nutnosti pravidelných screeningových kontrol při medikaci pergolidem bylo rozhodnuto o jeho záměně za pramipexol v dávce 3,15 mg denně. Došlo k mírnému zhoršení hybnosti, pacient postupně pozoroval zhoršování otoků DK a v červenci 2008 byl hospitalizován na interním oddělení pro anasarku. Byla provedena vyšetření hladiny albuminu, renálních parametrů, jaterních testů, duplexní sonografie žil DK, echokardiografické vyšetření a sonografie břicha, která nepotvrdila podezření na trombózu žil DK, srdeční selhávání, hypalbuminemii ani renální selhávání či fibrózu retroperitonea. Etiologie otoků byla zhodnocena jako vedlejší účinek léčby agonistou dopaminu. Po opětovném převedení na léčbu pergolidem v dávce 3krát 1mg/den a po přechodné diuretické terapii (amilorid 5 mg/den a hydrochlorothiazid 50 mg/den) došlo k ústupu edémů, jejichž velikost se vrátila opět na úroveň před započetím léčby pramipexolem. Hmotnost pacienta se snížila o 5 kg. Otoky DK přetrvávají v přijatelné míře i při poslední kontrole v únoru 2009. S největší pravděpodobností se tedy jedná o edémy způsobené léčbou agonistou dopaminu.
Tato kazuistika poukazuje na několik skutečností:
- Měnit dobře zavedenou terapii PN je riskantní, i když se jedná o léky ze stejné lékové skupiny. I drobné odchylky ve farmakokinetice, jako je delší poločas pergolidu (15–20 hodin) oproti pramipexolu (8 hodin), či ve farmakodynamice (větší afinita pergolidu k receptorům D1) mohou způsobit rozdílnou klinickou účinnost preparátu [1]. Motivem záměny v tomto případě byl všeobecný odklon od ergotových agonistů dopaminu (např. pergolid, kabergolin), při jejichž podávání byly popsány sice vzácné, ale velmi závažné komplikace v podobě fibrózy srdečních chlopní, retroperitonea a pleury. Proto v současné době není doporučováno zahajování léčby těmito preparáty u nových pacientů; u nemocných, kteří ergotový přípravek již užívají, je doporučeno provádět pravidelně screeningová vyšetření nebo jej zaměnit za přípravek non-ergotový (např. pramipexol, ropinirol) [2]. Tato kazuistika poukazuje na možnost klinického zhoršení a objevení se nových nežádoucích účinků při záměně agonisty dopaminu.
- Ačkoliv jsou edémy DK poměrně častým, ale nezávažným nežádoucím účinkem, ve vzácných případech mohou vést ke klinicky významnému edému, který vyžaduje řešení. Frekvence edému DK při terapii agonistou dopaminu dosahuje dle rozdílných studií 5–45 % a jako rizikové faktory byly rozpoznány: ženské pohlaví, kardiální onemocnění a diabetes mellitus. Patofyziologický mechanismus vzniku edémů není jasný, nebyla prokázána závislost na dávce ani na době podávání agonisty dopaminu [3–5]. Důkazy podpořená léčba edémů vyvolaných agonisty dopaminu zatím neexistuje. V naprosté většině případů je řešením ukončení léčby agonistou dopaminu, což mívá za následek zhoršení příznaků PN, proto je nutno zvážit klinický význam edémů a možnosti terapie nejprve konzultovat s pacientem. Z této kazuistiky plyne i další možnost – tedy záměna agonisty dopaminu za jiný. I když jsou edémy skupinovým nežádoucím účinkem léčby všemi agonisty dopaminu, zkušenosti ukazují, že jednotliví pacienti jsou různě citliví k efektu rozdílných preparátů. Podávání diuretik mívá naopak malý efekt u těchto edémů, někdy však může být účinné podávání venofarmak.
- Často diskutovaný je vztah mezi léčbou pomocí levodopy a zvýšeným rizikem rozvoje nebo zrychlením progrese maligního melanomu. Většina provedených studií prokazuje zvýšenou incidenci maligního melanomu u pacientů s PN, ale neprokazuje kauzální souvislost mezi užíváním levodopy a rizikem maligního melanomu. Publikovaná data svědčí spíše tedy pro etiopatogenetickou souvislost mezi PN a maligním melanomem a rozhodně neopravňují k nezahájení léčby levodopou nebo k jejímu ukončení u pacientů s komorbiditou PN a melanomu [6, 7]. Ponechání levodopy, nejúčinnější symptomatické terapie PN, u tohoto pacienta je i přes diagnózu maligního melanomu tedy naprosto správné.
Seznam použité literatury
- [1] Poewe W. Treatments for Parkinson disease – past achievements and current clinical needs. Neurology 2009; 72: S65–S73.
- [2] Roth J, Ulmanova O, Ruzicka E. Organ changes induced by ergot derivative dopamine agonist drugs: time to change treatment guidelines in Parkinson's disease? Cas Lek Cesk 2005; 144: 123–126.
- [3] Biglan KM, Holloway RG Jr, McDermott MP, et al. Risk factors for somnolence, edema, and hallucinations in early Parkinson disease. Neurology 2007; 69: 187–195.
- [4] Kleiner-Fisman G, Fisman DN. Risk factors for the development of pedal edema in patients using pramipexole. Arch Neurol 2007; 64: 820–824.
- [5] Tan EK, Ondo W. Clinical characteristics of pramipexole-induced peripheral edema. Arch Neurol 2000; 57: 729–732.
- [6] Olsen JH, Tangerud K, Wermuth L, et al. Treatment with levodopa and risk for malignant melanoma. Mov Disord 2007; 22: 1252–1257.
- [7] Zanetti R, Loria D, Rosso S. Melanoma, Parkinson's disease and levodopa: causal or spurious link? A review of the literature. Melanoma Res 2006; 16: 201–206.