Glargin 300 U/ml – zkušenosti z praxe

Souhrn:
Článek rekapituluje poznatky o inzulinu glargin 300 U/ml (přípravek Toujeo) a seznamuje s výsledky jeho srovnání s inzulinem glargin 100 U/ml (Lantus) v rámci předregistračního programu klinických studií EDITION. Autor se však zaměřil především na už získané praktické zkušenosti s použitím glarginu 300 U/ml v reálné klinické praxi. Na závěr uvádí kazuistiku úspěšné léčby pacientky s diabetes mellitus 1. typu, u níž glargin 300 U/ml vyřešil problém s frekventním výskytem hypoglykemií.

Key words: diabetes mellitus – long term insulin analogs – glargine 300 U/ml – glargine 100 U/ml – effectiveness of therapy – safety of therapy – hypoglycemia.

Summary:
The article summarizes data concerning glargine 300 U/ml (Toujeo) and presents the results of its comparison with insulin glargine 100 U/ml (Lantus) within the pre registration program of clinical trials EDITION. The author, however, focuses on his practical experience with glargine 300 U/ml use in real clinical practice. He concludes with a case study describing a female patient suffering from type 1 diabetes mellitus, in whom glargine 300 U/ml has solved the problem with frequent hypoglycemias.

V diabetologii jsme v posledním desetiletí svědky značného rozšíření terapeutických možností, novinky se týkají zejména léčby diabetes mellitus (DM) 2. typu, ke zdokonalení však došlo také v rámci inzulinové léčby. Zcela samozřejmě jsou dnes v léčbě pacientů s DM 1. i 2. typu využívána inzulinová analoga. Z dlouhodobých inzulinových analog, která slouží k náhradě bazální sekrece inzulinu, máme k dispozici řadu let glargin 100 U/ml (Lantus) a detemir (Levemir), nověji je možné využívat také degludec (Tresiba), který je v klinické praxi u nás zatím k dispozici jen v podobě kombinovaného přípravku s liraglutidem (Xultophy). Další novinkou v této skupině dlouhodobých inzulinových analog se stal glargin 300 U/ml (přípravek Toujeo). Trojnásobná koncentrace znamená o dvě třetiny menší objem injekce, tedy menší podkožní depo, které má menší povrch, s čímž souvisí odlišná kinetika absorpce – pomalejší uvolňování a tím i odlišný farmakokinetický a farmakodynamický profil. Toujeo tedy nepředstavuje jen trojnásobnou koncentraci oproti přípravku Lantus, ale zcela novou kvalitu [1,2] z hledis­ka účinnosti při zachování bezpečnosti, která byla pro Lantus v průběhu let používání již jednoznačně prokázána.

Glargin 300 U/ml působí déle než 24 ho­din a jeho účinek je přibližně o 5 hodin delší než účinek glarginu 100 U/ml. Tato skutečnost umožňuje v praxi jeho aplikaci o 3 hodiny dříve, případně o 3 hodiny později než v dobu, která je pro konkrétního nemocného běžně obvyklá, což zvyšuje flexibilitu podávání. Flexibilitu aplikace a současně menší variabilitu účinku potvrdila také Bergenstalova studie [3], kde byl ve zkříženém uspořádání pacientům aplikován ráno nebo večer glargin 100 U/ml versus glargin 300 U/ml. Porovnání z hodnocení kontinuální monitorací glykemií (CGM, continuous glucose monitoring) ukázalo, že aplikace glarginu 300 U/ml ráno nebo večer nevedla k velkým rozdílům glykemií v průběhu 24hodinové monitorace, zatímco u glarginu 100 U/ml vedla k větším diferencím. Obecně lze prodloužený účinek dlouhodobého analoga s větší flexibilitou a menší variabilitou účinku považovat za přínos. Stejnou účinnost s ohledem na diference bylo však nutné prokázat v klinických ­studiích.

K testování účinnosti glarginu 300 U/ml byl využit studijní program EDITION, kde byl léčivý přípravek zkoumán v různých populacích a také v různých léčebných režimech u pacientů s diabetem 1. i 2. typu. Ve všech studiích programu EDITION [4–7] byla prokázána non‑inferiorita účinnosti glarginu 300 U/ml oproti glarginu 100 U/ml, byla však doložena větší bezpečnost u nemocných s DM 2. typu hodnocená statisticky významně menším výskytem prokázaných anebo závažných hypoglykemií [4–6], a to zejména nočních. U pacientů s DM 1. typu byl tento přínos pozorován jen v průběhu osmitýdenní titrace [7], dále už rozdíl zjištěn nebyl. V průběhu studií v klinickém programu EDITION byl prokázán pro glargin 300 U/ml nárůst dávky tohoto inzulinu o 9,5–17,5 %. Tato skutečnost je vysvětlována snížením absorpce inzulinu z menšího povrchu podkožního depa inzulinu. V klinické praxi je vysoké procento pacientů léčených inzulinem ve starším věku (nad 65 let). Proto je důležité, že provedená metaanalýza programu EDITION u starších pacientů prokázala účinnost i zachování ostatních výhod glarginu 300 U/ml ve stejné míře, jako byly prokázány pro celou populaci sledovanou v tomto programu.

Vlastní zkušenosti z praxe

V běžné klinické praxi lze odlišnosti glarginu 300 U/ml využít zejména tam, kde se nám dosavadními prostředky nedaří pacienty optimálně z hlediska DM kompenzovat. Dobré zkušenosti s tímto přípravkem mám u pacientů s DM 1. typu, u kterých byl dlouhodobý analog zastoupen v menším poměru než krátkodobý analog inzulinu. Podobně se mi glargin 300 U/ml osvědčil u pacientů s DM 1. typu, jimž byly dosud podávány dvě dávky dlouhodobého analoga, a to jak u pacientů léčených dvěma dávkami glarginu 100 U/ml, tak i dvěma dávkami detemiru, které jedna dávka glarginu 300 U/ml nahradila. Do třetice, u pacientů s DM 1. typu bych glargin 300 U/ml doporučil vyzkoušet, pokud pacient není dlouhodobě uspokojivě kompenzován a má velkou variabilitu glykemií, ať už zjištěnou na základě CGM, nebo na základě výsledků frekventního monitoringu glykemií glukometrem. U pacientů s DM 2. typu mám dobrou zkušenost s tímto přípravkem v případě větší dávky, kde se podstatněji projeví redukce aplikovaného množství inzulinu; dále bych glargin 300 U/ml upřednostnil z hlediska větší bezpečnosti ve smyslu menšího výskytu hypoglykemií zejména u starších nemocných nebo u těch, pro které hypoglykemie znamená větší riziko. Obecně nezávisle na typu diabetu doporučuji vyzkoušet glargin 300 U/ml v případě větších lokálních problémů v místě aplikace inzulinu nebo při problémech pacienta s aplikací inzulinu při poruše jemné motoriky (u kloubních postižení rukou, která jsou funkčně omezující, apod.).

Navzdory uvedeným přednostem inzu­li­no­vé­ho přípravku glargin 300 U/ml je nutno konstatovat, že řada pacientů je výbor­ně kompenzována i při léčbě ostatními dlouhodobými analogy inzulinu. In­di­vi­duál­ně mohou mít i přednost. Sám jsem terapii inzulinem glargin 300 U/ml ukončil u dvou pacientů, u nichž došlo po převodu z podávání glarginu 100 U/ml k enormnímu zvýšení dávky inzulinu, téměř o 100 %, navíc bez zlepšení kompenzace diabetu; zde jsem se vrátil k původní terapii. Vypozoroval jsem rovněž, a ověřil i CGM, že pacienti trpící DM 1. typu s výrazným „fenoménem úsvitu“ mají lepší kontrolu diabetu při kompenzaci glarginem 100 U/ml aplikovaným ve 22 hodin než při aplikaci glarginu 300 U/ml.

Kazuistika

Závěrem si dovolím uvést krátkou ka­zuis­ti­ku své pacientky, která trpí diabetem 1. typu od svých 11 let, dnes je již se­nior­kou (75 let) při 64letém trvání diabetu. Za léta nemoci si je vědoma řady změn a velmi chválí všechny pokroky v léčbě diabetu, na první místo ale klade možnost selfmonitoringu glykemií glukometrem, a tím možnost selfmanagementu onemocnění v domácích podmínkách. Celoživotní aktivní snaha onemocnění zvládnout se jí jistě vyplatila, dodnes má velmi dobrou kvalitu života, těší se velmi dobré psychické i fyzické kondici. Z komplikací diabetu je u pacientky přítomna neproliferativní diabetická retinopatie, pro změny v makule podstoupila před 15 lety zákrok laserem na pravém oku a od té doby je stav stabilizován. Dále dle elektromyografie je přítomna středně těžká polyneuropatie dolních končetin a pacientka je po operaci syndromu karpálního tunelu na levé horní končetině. Ledvinné funkce jsou normální, bez mikroalbuminurie. Z komorbidit je přítomna hypertenze, dyslipidemie a hypotyreóza, vše při léčbě stabilizováno. Po kardiální stránce je pacientka bez problémů, hemodynamicky stabilní a bez arytmií. Výsledek vyšetření EKG je bez ischemických změn, echokardiografie bez poruch kinetiky, ejekční frakce levé komory je normální, ale je přítomna diastolická dysfunkce levé komory. Asi před dvěma lety byla pacientka hospitalizována na neu­ro­lo­gii pro transientní ischemickou ataku, alespoň tak bylo uzavřeno, i když stav vznikl na základě hypoglykemie v noci, respektive nad ránem. Hypoglykemie byly také důvodem změny inzulinové léčby. Před převedením na léčbu přípravkem Toujeo byla u pacientky vyzkoušena obě bazální analoga, která aplikuje několik let v kombinaci s krátkodobými analogy. Poslední terapie zahrnovala aplikaci přípravku Humalog 3‑4‑4 jednotky ráno, v poledne a večer a přípravku Lantus ve dvou dávkách 6‑0‑0‑5 jednotek, tedy ráno a ve 22 hodin. Dlouhodobě není u pacientky problém s hodnotami glykovaného hemoglobinu, které se pohybují v rozmezí 50–65 mmol/mol za posledních 5 let, limitací jsou však hypoglykemie v různou denní i noční dobu, ale nikdy v postprandiální periodě. Hypoglykemie jsou sice nezávažné, ale relativně frekventní (3–10 objektivizovaných výskytů za týden), s přibývajícím věkem narůstá jejich rizikovost a s jejich frekvencí i nebezpečí sníženého rozpoznání pacientkou, a roste tedy riziko vzniku závažné hypoglykemie. Z tohoto důvodu jsem při zachování dávky Humalogu pacientku převedl z léčby dvěma dávkami přípravku Lantus na podávání jedné dávky inzulinu Toujeo, vybrala si dobu aplikace večer. Doporučil jsem zahájit léčbu přípravkem Toujeo dávkou 8 jednotek s obvyklou titrací na cílovou ranní lačnou glykemii individuálně sta­no­ve­nou na 5–7 mmol/l. Pacientka se při kontrole za 6 týdnů vrátila s nadšením, že za celou dobu měla jen tři hypoglykemie a titraci skončila na dávce 12 jednotek přípravku Toujeo, dávky Humalogu měnit nemusela. Doložila uspokojivé výsledky glykemických profilů po ukončení titrace. Při kontrole po třech mě­sí­cích nedošlo ke zhoršení kompenzace diabetu – hod­no­ta glykovaného hemoglobinu do­sa­hu­je 58 mmol/mol, ale lehké hypoglykemie se vyskytují jen s frekvencí zhruba jednou týdně. Ke kazuistice lze závěrem konstatovat, že inzulinový přípravek Toujeo výrazně omezil výskyt hypoglykemií u nemocné s labilním diabetem 1. typu bez zhoršení kompenzace diabetu, pro nemocnou znamenal i redukci počtu dávek inzulinu, takže pacientka je s novou léčbou spokojena.