Glatiramer acetát: nový obzor

Souhrn:
Glatiramer acetát patří mezi imunomodulační léčiva s dlouhou historií a klinickou zkušeností; prokázal svůj účinek v léčbě jak relabující remitující roztroušené sklerózy, tak klinicky izolovaného syndromu. Vzhledem k dlouhodobým snahám zaměřeným na zvýšení pohodlí při užívání léků nejen u pacientů s roztroušenou sklerózou byl vyvinut nový přípravek glatiramer acetát 40 mg, který se aplikuje třikrát týdně subkutánně. V provedené studii GALA byla prověřena účinnost přípravku proti placebu. Další nepřímá hodnocení ukázala obdobnou účinnost při srovnání klinických parametrů i zobrazení magnetickou rezonancí oproti glatiramer acetátu 20 mg s.c. denně, přičemž bezpečnostní profil taktéž zůstal nezměněn. Následně provedená „head to head“ studie GLACIER, která byla zaměřena na výskyt nežádoucích účinků léčby glatiramer acetátem 40 mg s.c. třikrát týdně ve srovnání s léčbou glatiramer acetátem 20 mg s.c. denně, prokázala významně nižší výskyt lokálních reakcí, a to o 50 % (35,2 vs. 70,4; relativní riziko – risk ratio – RR: 0,50; interval spolehlivosti – confidence interval – CI: 0,34–0,74; p = 0,0006) a 60% redukci středně závažných nebo závažných nežádoucích reakcí po injekční aplikaci přípravku (0,88 vs. 2,2; RR: 0,40; Cl: 0,23–0,72; p = 0,0021). Výsledky hodnocení spokojenosti s léčbou pomocí dotazníku (TSQM 9) dokládají zvýšenou spokojenost s užíváním glatiramer acetátu 40 mg s.c. třikrát týdně.

Key words: multiple sclerosis, glatiramer acetate, frequency of application, dose, clinical studies.

Summary:
Glatiramer acetate is an immunomodulatory drug with a long history and clinical experience. It has proven effective in the treatment of both re-lapsing remitting multiple sclerosis and clinically isolated syndrome. In view of the never ending effort to improve the comfort of patients not just with multiple sclerosis, a new drug form has been developed – glatiramer acetate 40mg, which is applied subcutaneously (SC), three times a week. The effectiveness of this drug versus placebo was confirmed in the GALA trial. Another indirect comparison of glatiramer acetate 40mg SC three times a week versus glatiramer acetate 20mg SC daily showed similar effectiveness of both schemes with respect to the clinical features and MR imaging, the safety profile being unaffected. The GLACIER head to head trial also compared glatiramer acetate 40mg SC three times a week and glatiramer acetate 20mg SC daily but focused on the incidence of adverse effects. It showed a significant reduction of incidence of local adverse effects, by 50% concerning mild adverse reactions (35.2 vs. 70.4; risk ratio – RR: 0.50; confidence interval – Cl: 0.34–0.74; p = 0.0006) and by 60% concerning moderate and severe adverse reactions after subcutaneous injection of the new drug form (0.88 vs. 2.2; RR: 0.40; Cl: 0.23–0.72; p = 0.0021). Patient satisfaction regarding the use of glatiramer acetate 40mg sSC three times a week was also documented in a specific survey (TSQM 9), the results of which were very motivating.

Úvod

Roztroušená skleróza je onemocnění centrálního nervového systému (CNS) charakterizované multifokálním zánětem, demyelinizací a axonálním postižením. Přesná etiologie zůstává nadále záhadou. Jako možná příčina se předpokládá přítomnost polygenní determinanty v kombinaci s expozicí antigenům ze zevního prostředí. Za nejpravděpodobnější spouštěče onemocnění jsou v dnešní době považovány viry a bakterie s antigenními strukturami podobnými částem myelinových proteinů. Jejich přítomnost může způsobit zkříženou imunitní reakci na základě molekulárních mimikry [1].

Objev a historie glatiramer acetátu

Vývoj molekuly glatiramer acetátu (GA) je příkladem vědecké vynalézavosti a šťastné náhody. Molekula GA byla vyvinuta v sedmdesátých letech minulého století týmem vedeným Ruth Arnonovou ve Weitzmannově institutu v Izraeli. Primárně byla syntetizována skupina 11 kopolymerů se strukturou podobnou myelinovému bazickému proteinu (MBP), jež měly být využity k indukci experimentální autoimunitní encefalomyelitidy (EAE). Podávání kopolymeru 1 naopak prokázalo snížení incidence vzniku EAE, proto byly dále studovány jeho imunomodulační schopnosti [2,3]. Kompletní mechanismus účinku GA není znám, ale předpokládaným léčebným účinkem je nejspíše indukce snížené vnímavosti imunitního systému k myelinovým antigenům [4].

Farmakokinetické vlastnosti glatiramer acetátu

Farmakokinetické vlastnosti glatiramer acetátu aplikovaného subkutánně (s.c.) nebyly u pacientů dostatečně prozkoumány. Omezená data jsou dostupná z preklinických studií a ze studií u zdravých kontrol. Glatiramer acetát je rychle absorbován a většina z podané dávky je hydrolyzována již v podkoží [5,6]. Část podaného léčiva, a to buď intaktní nebo částečně hydrolyzovaná, putuje do regionálních lymfatických uzlin a malá část se může dostat do systémového řečiště [5]. Studie na zvířatech ukazují jako hlavní eliminační cestu exkreci močí, jen zlomek látky byl nalezen ve stolici [7]. Studie sledující lékové interakce GA a jiných léků včetně interferonu beta (IFNβ) nebyly formálně provedeny [5,6]. Nicméně v klinických studiích, kde byl GA podáván s jinými léčivy včetně kortikosteroidů či IFNβ, nebyly zjištěny žádné významné interakce [5]. Aktuálně nejsou k dispozici kontrolované studie, které by dostatečně objasňovaly vliv GA na těhotenství a na vývoj plodu [5,6].

Účinnost glatiramer acetátu

Účinnost glatiramer acetátu aplikovaného v dávce 20 mg s.c. denně je dnes již dobře známá a prověřená více než dvaceti lety používání pacienty s roztroušenou sklerózou. Tento přípravek byl studován již v mnoha klinických studiích; GA 20 mg s.c. denně byl studován u relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy a prokázal významné snížení ročního výskytu relapsů (ARR, annualized relapse rate) a také redukci aktivity choroby na magnetické rezonanci (MR) ve srovnání s placebem (p ≤ 0,01) [8,9]. Dále prokázal obdobnou účinnost ve sledovaných cílech při srovnání s IFNβ‑1a podávaným v dávce 44 µg třikrát týdně a IFNβ‑1b 250 µg nebo 500 µg aplikovanými s.c. obden [10–12].

Studie sledující účinnost GA 20 mg s.c. denně v kombinaci s IFNβ‑1a 30 µg i.m. jedenkrát týdně u pacientů s relabující‑remitující formou roztroušené sklerózy neprokázala vyšší účinnost této kombinace při srovnání s GA 20 mg s.c. denně v kombinaci s placebem v hlavním sledovaném cílovém ukazateli – ARR [13]. Dlouhotrvající studie, z nichž některé přinášejí data po více než dvacetiletém sledování, ukazují na soustavnou dlouhodobou účinnost léčby GA 20 mg s.c. denně [14].

Glatiramer acetát byl taktéž studován u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (CIS). Při užívání GA došlo k signifikantnímu snížení rizika vzniku klinicky definitivní roztroušené sklerózy ve srovnání s placebem (p = 0,0005).

Ve III. fázi srovnávací studie sledující léčebné výsledky podávání GA 40 mg s.c. denně ve srovnání s GA 20 mg s.c. denně nebylo prokázáno signifikantní zvýšení účinnosti ve vyšším dávkovacím schématu [16]. Nicméně méně časté podávání může vést k menšímu výskytu lokálních reakcí v místě vpichu.

Následující část textu se zaměřuje na výsledky studií, které se zabývaly účinností, ale také výskytem a intenzitou nežádoucích účinků GA 40 mg podávaného s.c. třikrát týdně u dospělých pacientů s relabující‑remitující formou roztroušené sklerózy.

Studie GALA

GALA (Glatiramer Acetate Low‑frequency Administration) byla dvojitě zaslepená, randomizovaná, multinárodní studie kontrolovaná placebem [17]. Do studie mohli být zařazeni pacienti s potvrzenou diagnózou relabující‑remitující formy roztroušené sklerózy dle revidovaných McDonaldových kritérií, s mírou postižení hodnocenou dle Expanded Disability Status Scale (EDSS) ≤ 5,5, bez přítomnosti relapsu po 30 a více dní [17]. Dalším zahrnujícím kritériem byla přítomnost více než jedné dokumentované ataky za posledních 12 měsíců, více než dvou atak za poslední 2 roky nebo jedné ataky v období mezi 12. a 24. měsícem a přítomnost léze vychytávající gadolinium (gadolinium‑enhanced, GdE) na MR v posledních 12 měsících. Přítomnost jiného typu roztroušené sklerózy či nedávná léčba imunosupresivními či imunomodulačními přípravky byla vylučujícím kritériem [17].

Pacienti byli léčeni po dobu 12 měsíců GA 40 mg s.c. třikrát týdně či placebem se stejným dávkovacím schématem. Primárním cílovým ukazatelem byl počet potvrzených relapsů [17]. Jako sekundární cílové ukazatele byly sledovány parametry na MR mozku při zařazení pacientů do studie a dále pak v 6. a ve 12. měsíci. Pacienti prošli kompletním klinickým vyšetřením včetně stanovení EDSS při screeningu, při zařazení, ve 3., 6., 9. a 12. měsíci studie [17]. Průměrný věk pacientů byl 38 let a 68 % pacientů tvořily ženy. Průměrná doba trvání onemocnění do zařazení byla 8 let v obou skupinách. Průměrná hodnota objemu T2 lézí na MR byla 19,7 ml ve skupině GA a 17,4 ml ve skupině s placebem [17].

U pacientů ve větvi s GA aplikovaným v dávce 40 mg s.c. třikrát týdně došlo k signifikantnímu snížení výskytu relapsů ve srovnání s placebem, relativní snížení ARR činilo 34 % (p < 0,0001) [18], graf 1. Při sledování četnosti těžkých relapsů a času do výskytu prvního relapsu bylo taktéž dosaženo lepších výsledků při aplikaci GA 40 mg s.c. třikrát týdně [17]. Nárůst EDSS se v obou skupinách významně nelišil. Ve skupině léčené GA 40 mg s.c. třikrát týdně bylo dosaženo většího podílu pacientů bez relapsu v průběhu studie (GA 40 mg vs. placebo; 77,0 % vs. 65,5 %; p < 0,0001) [17]. Po jednom roce trvání pokračovala studie svou extenzí, kde byli pacienti ze skupiny užívající původně placebo převedeni na léčbu GA v dávce 40 mg podávané s.c. třikrát týdně. Při hodnocení extenze bylo zjištěno přetrvávající zvýšení četnosti v parametru ARR ve skupině s opožděným zahájením léčby GA (0,23 vs. 0,30; p = 0,0052) [18].

Při vyhodnocení sledovaných parametrů na MR se ukázalo, že významně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s GA. Nejlepší výsledek byl doložen v oblasti redukce GdE T1 lézí, a to o 45 %, výskyt nově vzniklých či zvětšených T2 lézí byl snížen o 35 %. Nebyly zjištěny rozdíly v úbytku mozkové tkáně po 12 měsících (–0,706 vs. –0,645) [17]. Další zajímavou informací, kterou přinesla tato studie, byla snížená tvorba tzv. black holes z nově vzniklých aktivních lézí ve skupině s GA. Bylo zjištěno, že z celkového počtu 1 292 pacientů, kteří dokončili studii včetně kompletního hodnocení na MR, došlo u nemocných s nově vzniklými lézemi (zjištěnými na MR mozku v 6. měsíci), kteří byli léčeni GA 40 mg s.c. třikrát týdně, k redukci rozvoje tzv. black holes při výstupní kontrole ve 12. měsíci, a to o 24 % (p = 0,006) [17].

V prodloužené otevřené fázi studie byl při hodnocení ve 36. měsíci zjištěn prokazatelně nižší počet GdE T1 lézí a nových nebo zvětšených T2 lézí u pacientů léčených GA 40 mg s.c. třikrát týdně od začátku studie, tedy zjevně horších výsledků dosáhli pacienti, kteří primárně užívali placebo [18].

Léčba GA 40 mg podávaným s.c. třikrát týdně byla bezpečná a dobře tolerovaná; bezpečnostní profil se prakticky shodoval s bezpečnostním profilem GA 20 mg podávaným s.c. denně. Poměr pacientů, kteří vystoupili ze studie, byl podobný v obou skupinách (8,9 % pro GA 40 mg vs. 6,7 % pro placebo). Z důvodu lokálních kožních změn vystoupilo ze studie pouze 1 % pacientů léčených GA 40 mg s.c. třikrát týdně [17].

Snášenlivost a výhody užívání glatiramer acetátu

Studie provedené za posledních dvacet let, kdy je GA používán k léčbě roztroušené sklerózy, ukazují, že GA 20 mg s.c. denně je dobře tolerován [7]. Nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem parenterálně podávaného GA je lokální reakce v místě vpichu. Předpoklad, že schéma podávání s menší četností aplikace může vést k menšímu výskytu lokálních, ale i celkových reakcí po vpichu, byl studován randomizovanou, otevřenou, multicentrickou studií GLACIER (GLatiramer Acetate low frequenCy safety and patIent ExpeRience) fáze IIIb, která se zaměřila na bezpečnost a snášenlivost léčby GA s dávkováním 40 mg s.c. třikrát týdně oproti GA 20 mg s.c. denně.

Studie GLACIER

Uspořádání studie bylo koncipováno pro pacienty, kteří užívali GA 20 mg s.c. denně minimálně po dobu 6 měsíců. Dalšími kritérii pro zařazení byly EDSS < 5,5, věk v rozmezí 18–55 let, období bez ataky 60 a více dnů a splnění revidovaných McDonaldových kritérií. Při randomizaci byli pacienti rozděleni na dvě větve: první s užíváním GA 40 mg s.c. třikrát týdně a druhá nadále užívající GA 20 mg s.c. denně. Základní část studie trvala čtyři měsíce. Pacienti byli klinicky vyšetřeni v období zařazení do studie a dále 1., 2. a 4. měsíc [21].

Primárním sledovaným cílem studie bylo srovnání četnosti výskytu nežádoucích příhod souvisejících s injekčním podáváním léku, což zahrnovalo jak změny lokální (bolest, otok, zarudnutí), tak i symptomy ve vztahu s okamžitými reakcemi po aplikaci (návaly, bolest na hrudi, palpitace, dušnost, zúžení hrdla a kopřivka) [21]. Sekundárními cíli studie byly míra výskytu lokálních kožních změn po vpichu v jednotlivých skupinách studie, vliv léčby na fyzické a duševní zdraví pacienta posuzované pomocí stupnice MSIS‑29 (Multiple Sclerosis Impact Scale‑29), dále to, jak pacienti vnímají výhodnost léčby a jaká je jejich celková spokojenost při léčbě hodnocená pomocí dotazníku spokojenosti s užívaným lékem (TSQM‑9, Treatment Satisfactory Questionnaire for Medication‑9). Většinu pacientů ve studii tvořily ženy (82 %), průměrný věk ve studii byl 51 let, průměrné období od stanovení diagnózy roztroušené sklerózy do zařazení do studie 11,5 roku [21,22].

Při vyhodnocení studie, jejíž výsledek byl zveřejněn v roce 2014, bylo v primárním cíli prokázáno snížení roční četnosti výskytu nežádoucích příhod souvisejících s injekčním podáním GA 40 mg s.c. třikrát týdně oproti GA 20 mg s.c. denně o 50 % (p = 0,0006), graf 2, 3. Hodnocením sekundárních cílů bylo prokázáno také 50% snížení četnosti výskytu lokálních reakcí v místě vpichu při podávání GA 40 mg s.c. třikrát týdně oproti GA 20 mg s.c. denně. Při samostatném hodnocení středně závažných a závažných nežádoucích příhod v souvislosti s injekcí došlo dokonce k 60% (p = 0,0021) snížení jejich výskytu při léčbě GA 40 mg s.c. třikrát týdně oproti srovnávacímu přípravku GA 20 mg s.c. denně. Sledování vlivu na psychické a fyzické zdraví pomocí stupnice MSIS‑29 neprokázalo statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými skupinami.

Celkem 87 % pacientů očekávalo při vstupu do studie větší pohodlí při užívání GA 40 mg s.c. třikrát týdně a toto očekávání bylo naplněno. Ve studii byla pomocí dotazníku TSQM‑9 dokumentována zvýšená spokojenost u pacientů užívajících GA 40 mg s.c. třikrát týdně. V období vstupu do studie bylo průměrné skóre 75,6 se zvýšením v prvním měsíci na 85,9 a v období ukončení (4. měsíc) 84,7. Toto skóre bylo prakticky stejné také na konci prodloužené fáze po 18 týdnech, kdy dosahovalo hodnoty 84,9. V kontrastu s tím nebyl vysledován významný vzestup skóre TSQM‑9 u pacientů užívajících GA 20 mg s.c. denně (75,9, 76,9 a 77,6). Ovšem při zařazení těchto pacientů do prodloužené fáze, kde již užívali GA 40 mg s.c. třikrát týdně, došlo k vzestupu skóre na 82,2 [21–23].

Nepřímé srovnání GA 40 mg s.c. třikrát týdně a 20 mg s.c. denně

Ze systematického review, metaanalýzy a statického prediktivního modelu Cuttera a kol. založeného na nepřímém srovnání vyplývá, že nový přípravek GA 40 mg s.c. třikrát týdně měl stejnou účinnost jako GA 20 mg s.c. denně. Analýza čtyř studií kontrolovaných placebem ukázala 28% redukci ARR při podávání GA 20 mg s.c. denně ve srovnání s placebem (p = 0,0112) a 34% redukci ARR ve studii GALA při podávání GA 40 mg třikrát týdně ve srovnání s placebem (p < 0, 0001). Ve srovnání s placebem došlo ke 43% (p = 0,002) snížení vzniku nových T2 lézí u pacientů léčených GA 20 mg s.c. denně a k 35% snížení u pacientů léčených GA 40 mg s.c. třikrát týdně (p < 0,0001) [19,20].

Závěr

Glatiramer acetát v dávce 20 mg s.c. s denním podáváním je časem prověřený lék, který má výhodný bezpečnostní profil a dobrou snášenlivost. Největší nevýhodou z pohledu pacienta byla až doposud denní subkutánní aplikace léku, což se s příchodem nové formule GA 40 mg s.c. s podáváním třikrát týdně změnilo. Glatiramer acetát 40 mg s.c. třikrát týdně prokázal stejnou účinnost a podobný bezpečnostní profil jako GA 20 mg s.c. denně [17]. V přímém srovnání s GA 20 mg s.c. denně prokázal GA 40 mg s.c. třikrát týdně 50% snížení roční četnosti výskytu nežádoucích příhod souvisejících s injekčním podáním a ve stejném procentu taktéž snížení četnosti lokálních reakcí v místě vpichu. Největšího poklesu výskytu bylo dosaženo v oblasti středně závažných a závažných nežádoucích příhod spojených s injekcí, a to o 60 %. Pomocí skórovacího systému TSQM‑9 byla zjištěna zvýšená spokojenost pacientů při užívání GA 40 mg s.c. třikrát týdně [21–23].

Závěrem tedy můžeme říci, že nový přípravek GA 40 mg podávaný s.c. třikrát týdně prokazuje v účinnosti podobné parametry jako GA 20 mg s.c. denně, ale přináší pro pacienty zjevně větší pohodlí při užívání subkutánně podávaného léku. Nesporným přínosem bude tento přípravek pro pacienty, kteří již užívají GA 20 mg s.c. denně, ale nepochybně si najde také další nemocné s nově diagnostikovanou relabující‑remitující roztroušenou sklerózou.

Podpořeno projektem Specifického vysokoškolského výzkumu 2015 číslo 260 176.