Glifloziny v léčbě srdečního selhání aneb Jak antidiabetika mění kardiologii

Souhrn:
Haluzík M. Glifloziny v léčbě srdečního selhání aneb Jak antidiabetika mění kardiologii. Remedia 2020; 30: 559–564.
Glifloziny byly do klinické praxe uvedeny jako antidiabetika, jež inhibicí transportéru sodíku a glukózy (SGLT‑2) v proximálním tubulu ledvin zvyšují glykosurii a zlepšují kompenzaci diabetu. Velmi záhy se ovšem ukázalo, že kromě antidiabetických účinků, snížení hmotnosti a krevního tlaku mohou mít tyto léky také významný pozitivní efekt u pacientů se srdečním selháním, s kar­dio­vas­ku­lár­ní­mi komplikacemi i s diabetickým onemocněním ledvin. V tomto článku shrnujeme aktuální poznatky o působení gliflozinů u pacientů se srdečním selháním a s onemocněním ledvin vycházející z nedávno ukončených randomizovaných studií. Diskutujeme možné rozdíly mezi jednotlivými glifloziny, jejich současné postavení v rámci léčebných doporučení a další perspektivy jejich využití v diabetologii, kardiologii i nefrologii.

Summary:
Haluzik M. Gliflozins in heart failure treatment or How antidiabetics are changing cardiology. Remedia 2020; 30: 559–564.
Gliflozins have been introduced into clinical practice as antidiabetic agents improving glucose control by increasing glycosuria due to inhibition of sodium glucose co‑transporter in the proximal renal tubules. Early studies have indicated that in addition to glucose‑lowering effects, decrease of body weight and blood pressure gliflozins also have significant positive effects in patients with heart failure, cardiovascular complications and diabetic kidney disease. In this paper, we summarize current knowledge on the effects of gliflozins in patients with heart failure and kidney disease demonstrated by recently concluded randomized trials. We discuss possible differences among gliflozins available on the market, their current position in the treatment guidelines and further perspectives of their use in diabetology, cardiology and nephrology.

Key words: gliflozins ‒ diabetes ‒ heart failure ‒ kidney disease ‒ cardiovascular complications.

Úvod

Glifloziny jsou dnes spolu s agonisty GLP 1 (glukagonu podobného peptidu 1) dvěma skupinami antidiabetik s jednoznačně prokázanými účinky nad rámec poklesu glykemie – snížení rizika výskytu kardiovaskulárních příhod a zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin [1,2]. Glifloziny navíc významně snižují riziko hospitalizace pro srdeční selhání a významně pozitivně ovlivňují prognózu těchto pacientů [3]. Na rozdíl od agonistů GLP 1 mají již glifloziny k dispozici – jak pro srdeční selhání, tak pro onemocnění ledvin – výsledky naznačující podobně pozitivní efekt také u nediabetiků. Přestože byly glifloziny na trh původně uvedeny jako antidiabetika, není pochyb o tom, že již nyní svými indikacemi jednoznačně přesahují do oblasti kardiologie a nefrologie. V tomto článku se budeme věnovat vývoji znalostí o využití gliflozinů v léčbě diabetu a dalších onemocnění se specifickým zaměřením na výsledky u pacientů se srdečním selháním.

Glifloziny v léčbě diabetu

V České republice jsou v současné době pro léčbu diabetu k dispozici čtyři zástupci skupiny gliflozinů – dapagliflozin, empagliflozin, kanagliflozin a ertugliflozin. Studie fáze III jednoznačně prokázaly jejich velmi dobrou účinnost v léčbě diabetu s minimálním rizikem hypoglykemie zároveň s poklesem hmotnosti a krevního tlaku [4‒7]. Nežádoucí účinky, tedy mírně zvýšený výskyt mykotických infekcí a u některých pacientů poměrně výrazný diuretický efekt vedoucí k mírné polyurii, jsou po správné edukaci nemocného nečetné a dobře zvládnutelné, a glifloziny se tak staly velmi oblíbenými antidiabetiky. Již studie fáze III naznačovaly, že léčba glifloziny by mohla mít pozitivní vliv i na snížení albuminurie či zpomalení poklesu glomerulární filtrace [8,9]. Tyto výsledky byly později jednoznačně potvrzeny v rámci kardiovaskulárních studií u diabetiků 2. typu a posléze již dokončenými studiemi s kanagliflozinem a s dapagliflozinem provedenými u pacientů se sníženou renální funkcí (renální studie s empagliflozinem zatím probíhá).

Kardiovaskulární bezpečnost gliflozinů

Před 13 lety byla v časopise New England Journal of Medicine publikována metaanalýza profesora Nissena ukazující vyšší riziko rozvoje infarktu myokardu a hraniční zvýšení kardiovaskulární mortality u pacientů léčených tehdy velmi oblíbeným antidiabetikem, agonistou PPARγ receptorů (receptory aktivované proliferátory peroxizomu) rosiglitazonem [10]. O rok později byly navíc zveřejněny výsledky studie ACCORD, v níž bylo u intenzivně antidiabeticky léčených pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem zvýšeno riziko mortality oproti skupině s méně intenzivní antidiabetickou léčbou [11]. Tyto výsledky vedly regulační agentury FDA (americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv) a EMA (Evropská léková agentura) k závěru, že u antidiabetik je nutné přesněji prokázat kardiovaskulární bezpečnost. Výsledkem bylo, že u prakticky všech nových antidiabetik bylo doporučeno provést studie fáze III k průkazu kardiovaskulární bezpečnosti, a to specificky u pacientů s diabetem 2. typu a anamnézou kardiovaskulárních komplikací nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Jednalo se o placebem kontrolované studie, kde byla studovaná medikace podávána nad rámec standardní antidiabetické léčby, a většina z těchto klinických sledování se snažila prokázat primárně kardiovaskulární bezpečnost (non inferioritu) nových antidiabetik – tedy že nezvyšují kardiovaskulární riziko ve srovnání s placebem.

Jako první byly ukončeny některé studie s inhibitory DPP 4 (dipeptidylpeptidázy 4) a agonistou GLP 1 lixisenatidem a všechny přinesly neutrální výsledky – tedy průkaz kardiovaskulární bezpečnosti, ale nikoliv pokles výskytu kardiovaskulárních komplikací [12‒14]. První studií, kde došlo při podávání antidiabetika k signifikantnímu snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cíle (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), byla studie EMPA REG OUTCOME [15]. V této studii bylo sledováno celkem 7 020 pacientů s diabetem 2. typu a anamnézou již prodělané kardiovaskulární příhody, kteří byli randomizováni k podávání empagliflozinu nebo placeba s mediánem sledování 3,1 roku. Podávání empagliflozinu vedlo k významnému snížení výskytu primárního kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele o 14 %, k poklesu kardiovaskulární mortality (o 38 %) a celkové mortality (o 32 %). O 35 % pokleslo riziko hospitalizace pro srdeční selhání. Empagliflozin také vedl k významnému snížení progrese diabetického onemocnění ledvin [16].

Další publikovanou kardiovaskulární studií s gliflozinem byla CANVAS, která na žádost FDA integrovala data ze dvou studií porovnávajících podávání kanagliflozinu vs. placeba u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních komplikací (65,6 % osob) nebo s vysokým kardiovaskulárním rizikem (34,4 % osob) [17]. Primární cílový ukazatel – stejný jako ve studii EMPA REG OUTCOME – byl při podávání kanagliflozinu významně snížen. Pokles činil stejně jako v případě předchozí studie 14 %. Došlo rovněž ke snížení výskytu kombinovaného renálního cíle. Celková ani kar­dio­vas­ku­lár­ní mortalita nebyly ve studii CANVAS významně ovlivněny. U pacientů léčených kanagliflozinem bylo popsáno významné zvýšení rizika periferních amputací dolních končetin, které však nebylo znovu zaznamenáno v dalších studiích s kanagliflozinem ani s dalšími glifloziny.

Jako třetí v pořadí byly publikovány výsledky studie DECLARE TIMI, počtem pacientů největší kardiovaskulární studie s gliflozinem, která srovnávala podávání dapagliflozinu a placeba u 17 160 pacientů s diabetem 2. typu, z nichž 59 % dosud nemělo anamnézu kardiovaskulárních komplikací [18]. Medián sledování byl 4,2 roku. Primární účinnostní cílový ukazatel – kombinace smrti z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání – byl při podávání dapagliflozinu významně snížen – o 17 %. Z hlediska kombinovaného bezpečnostního cílového ukazatele ‒ smrt z kar­dio­vas­ku­lár­ních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody – bylo zaznamenáno pouze nesignifikantní 7% snížení. Byla tedy prokázána non inferiorita, ale nikoliv superiorita dapagliflozinu, pokud jde o pokles četnosti kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele. Hodnota renálního cílového ukazatele byla snížena o 24 %, i v tomto případě byla tedy potvrzena nefroprotektivita [9].

Tři výše uvedené studie se na první pohled výrazně liší podílem zařazených pacientů s již přítomnými kardiovaskulárními komplikacemi – 100 % nemocných ve studii EMPA REG OUTCOME, 65,6 % pacientů ve studii CANVAS a pouze 41 % pacientů ve studie DECLARE TIMI. Celková úmrtnost pochopitelně odpovídala rizikovosti pacientů, což může vysvětlit rozdílnou statistickou sílu pro prokázaní vlivu na mortalitu – nejvyšší ve studii EMPA REG OUTCOME a nejnižší ve studii DECLARE TIMI. Pomineme li marketingové snahy prakticky nepodložené konkrétními daty vysvětlovat rozdíly mezi jednotlivými molekulami, bylo všeobecně akceptováno, že vliv na mortalitu je patrný převážně u pacientů v sekundární prevenci, zatímco není prokazatelný u pacientů s nižším kardiovaskulárním rizikem. K tomuto závěru dospěla i všeobecně respektovaná metaanalýza publikovaná Zelnikerem v časopise Lancet [19]. Pro úplnost je nutno dodat, že další nejasnosti do celé problematiky vnesly výsledky nedávno prezentované kardiovaskulární studie VERTIS zaměřené na prokázání kardiovaskulární bezpečnosti ertugliflozinu ve srovnání s placebem. Přestože se u populace pacientů jednalo o sekundární prevenci, podobně jako ve studii EMPA REG OUTCOME, byl vliv na kombinovaný kardiovaskulární cílový ukazatel i na kombinovaný renální cílový ukazatel pouze neutrální, signifikantně poklesl jen počet hospitalizací pro srdeční selhání.

Studie s glifloziny u pacientů trpících srdečním selháním a renální insuficiencí

Mimořádně zajímavé výsledky přinesly nedávno publikované studie s podáváním kanagliflozinu a dapagliflozinu u pa­cien­tů s onemocněním ledvin, respektive studie s podáváním dapagliflozinu a empagliflozinu u pacientů trpících srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí.

Ve studii CREDENCE bylo sledováno 4 401 pacientů s diabetem 2. typu s albuminurií a s hodnotou glomerulární filtrace v rozmezí 30‒90 ml/min. Medián sledování činil 2,62 roku [20]. Primární kombinovaný cílový ukazatel představovaly terminální stadium selhání ledvin, zdvojení koncentrace sérového kreatininu a smrt z renálních či kardiovaskulárních příčin. Studie byla ukončena předčasně pro jednoznačně pozitivní vliv kanagliflozinu. Výskyt primárního cílového ukazatele byl při podávání kanagliflozinu snížen o 30 %. Významný pokles byl zaznamenán i v případě kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele – smrti z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové příhody ‒ a to o 20 %. Kardiovaskulární mortalita se numericky snížila o 22 %, ale vzhledem k hodnotě p = 0,05 nebyl tento výsledek statisticky významný.

Další studií u podobné populace, která ovšem na rozdíl od předchozí studie zahrnovala diabetiky i nediabetiky, byla DAPA CKD, jejíž výsledky byly nedávno publikovány v New England Journal of Medicine [21]. Do studie DAPA CKD bylo zařazeno 4 304 pacientů s hodnotou odhadované glomerulární filtrace (eGFR) 25‒75 ml/min a s poměrem albumin/kreatinin 22,6‒56,5 mg/mol, kteří byli randomizováni k podávání dapagliflozinu v dávce 10 mg denně nebo placeba. Primární kombinovaný cílový ukazatel představovaly setrvalý pokles eGFR o nejméně 50 %, terminální stadium renálního selhání nebo smrt z renálních či kardiovaskulárních příčin. Studie byla nezávislou monitorovací komisí ukončena předčasně pro jednoznačný přínos léčby dapagliflozinem v době, kdy medián trvání léčby činil 2,4 roku. Výskyt primárního cílového ukazatele byl podáváním dapagliflozinu snížen o 44 %, kombinace počtu hospitalizací pro srdeční selhání nebo smrti z kardiálních příčin o 29 % a celková mortalita byla nižší o 31 %. Výsledky byly přitom podobné pro pacienty s diabetem, kterých bylo ve studii 67,6 %, i pro pacienty bez diabetu.

Další zásadní výsledky přinesla studie DAPA HF, která byla koncem loňského roku publikována v New England Journal of Medicine [22]. Do studie bylo zařazeno 4 744 pacientů se srdečním selháním hodnoceným podle New York Heart Association (NYHA) jako stadium II‒IV a s ejekční frakcí nižší než 40 % (tedy pacienti se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí), kteří byli randomizováni k podávání dapagliflozinu nebo placeba. Primární cílový ukazatel ‒ hospitalizace pro srdeční selhání, smrt z kardiovaskulárních příčin nebo akutní ošetření pro srdeční selhání s intravenózní aplikací diuretik – byl při podávání dapagliflozinu snížen o 26 %, signifikantně poklesly i kardiovaskulární (o 18 %) a celková mortalita (o 17 %), graf 1A‒D. Zásadním zjištěním bylo, že efekt dapagliflozinu byl stejný u diabetiků jako u nediabetiků, jichž bylo ve studii 58 %.

V předem specifikované explorativní analýze studie ­DAPA HF bylo navíc zjištěno, že podávání dapagliflozinu snížilo incidenci diabetu oproti placebu u prediabetiků o 32 %, což lze považovat za další zajímavou přidanou hodnotu při léčbě nediabetiků se srdečním selháním.

V letošním roce byly publikovány a prezentovány výsledky studie EMPEROR Reduced, která sledovala vliv podávání empagliflozinu vs. placeba u pacientů se srdečním selháním s redukovanou ejekční frakcí nižší než 40 % [23]. Do studie bylo zařazeno celkem 3 730 pacientů, jejichž medián sledování činil 16 měsíců. Primární cílový ukazatel – čas do výskytu smrti z kardiovaskulárních příčin nebo hospitalizace pro srdeční selhání ‒ byl při podávání empagliflozinu snížen o 25 %, celkový počet hospitalizací pro srdeční selhání pak o 30 %. Podávání empagliflozinu také vedlo ke zpomalení poklesu hodnoty glomerulární filtrace a obecně ke snížení výskytu kombinovaného renálního cílového ukazatele. Na rozdíl od již dříve publikované studie DAPA HF provedené s podobným uspořádáním v podobné populaci nedošlo v případě studie EMPEROR Reduced k signifikantnímu snížení počtu úmrtí z kardiovaskulárních příčin (numerický pokles o 8 %) ani k signifikantnímu snížení celkové mortality (numerický pokles rovněž o 8 %). Ve studii DAPA HF došlo ke statisticky významnému úbytku úmrtí z kardiovaskulárních příčin – o 18 % – a celková mortalita rovněž statisticky významně poklesla – o 17 %. Důvod pro rozdílný efekt na mortalitu není jasný, nicméně investigátoři studie EMPEROR Reduced jej vysvětlovali určitými rozdíly ve studovaných populacích (poněkud nižší ejekční frakce i renální funkce v populaci EMPEROR Reduced), tabulka 1. Konzistentní efekt obou gliflozinů u této populace pak dokládali i provedenou a nedávno publikovanou metaanalýzou [24].

Postavení gliflozinů v léčebných algoritmech a další perspektivy

Glifloziny se od zavedení na trh jako antidiabetika v mezidobí staly postupně významnými léky, které budou rutinně po­uží­vá­ny v léčbě srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (studie u pacientů se zachovalou ejekční frakcí zatím probíhají) a také v léčbě pacientů s diabetickým onemocněním ledvin a velmi pravděpodobně i u nediabetiků s renálním onemocněním. V diabetologických doporučeních, například ve společném konsenzu Americké diabetologické asociace/Evropské asociace pro studium diabetu (ADA/EASD), jsou u pacientů s anamnézou kardiovaskulárních komplikací glifloziny uváděny spolu s agonisty GLP 1 jako doporučené léky druhé volby (po metforminu), které by měly být přidány bez ohledu na hodnotu glykovaného hemoglobinu [25] (obr. 1). V případě přítomnosti srdečního selhání či diabetického onemocnění ledvin by měly být glifloziny jako léky druhé volby (opět po metforminu) upřednostněny před agonisty GLP 1. Doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) pro léčbu diabetu a prediabetu jde dokonce ještě dále a doporučuje u diabetiků 2. typu s vysokým kardiovaskulárním rizikem či již s anamnézou kardiovaskulárních komplikací jako lék první volby buď glifloziny, nebo agonisty GLP 1, a přidání metforminu teprve ve druhém kroku v případě neuspokojivé kompenzace diabetu [26] (obr. 2).

Nové studie přibývají tak rychle, že experti téměř nestačí upravovat guidelines. Hlavním praktickým problémem v České republice (i v řadě dalších zemí světa) je však stále se zvětšující propast mezi nejnovějšími studiemi podloženými indikacemi a reálnými úhradovými podmínkami. Už od zavedení na trh jsou totiž glifloziny v České republice hrazeny jen u nemocných s diabetem 2. typu s hodnotou glykovaného hemoglobinu > 60 mmol/mol léčených buď monoterapií metforminem, nebo inzulinem. Pro praktické podávání léků dle nejnovějších doporučení z pohledu kardiologické či nefrologické indikace je tak aktuálně prostor pouze při plné úhradě léku pacientem.

A jaké jsou rozdíly a současné důkazy pro jednotlivé glifloziny? Obecně lze říci, že antidiabetická účinnost v současné době podávaných gliflozinů je pravděpodobně srovnatelná. Aktuálně nejkomplexnější spektrum důkazů je k dispozici pro dapagliflozin, který má ukončené studie jak u pacientů s diabetem 2. typu, tak i se srdečním selháním a onemocněním ledvin. Studie DAPA HF a DAPA CKD byly obě ukončeny předčasně pro jednoznačně pozitivní efekt dapagliflozinu, který v obou případech významně snižoval jak výskyt primárního cílového ukazatele, tak mortalitu. Kanagliflozin má kromě kar­dio­vas­ku­lár­ní studie k dispozici i výsledky ze studie u diabetiků s diabetickým onemocněním ledvin, kde bylo vedle předčasného ukončení pro jednoznačný prospěch při podávání kanagliflozinu zjištěno také snížení mortality o 22 %, jež bylo hraničně nesignifikantní. Empagliflozin zaznamenal nejvýraznější výsledky v primární kardiovaskulární studii, kde došlo jednak k poklesu přítomnosti kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele, jednak ke snížení celkové a kardiovaskulární mortality a snížila se i četnost kombinovaného renálního cílového ukazatele. Ve studii EMPEROR Reduced u pacientů se srdečním selháním byl zlepšen kombinovaný primární cílový ukazatel, avšak na rozdíl od studie DAPA HF s dapagliflozinem nedošlo k poklesu kardiovaskulární ani celkové mortality. Studie u pa­cien­tů se sníženou renální funkcí zatím není pro empagliflozin dokončena. Z uvedeného výčtu jednoznačně pozitivních výsledků poněkud vybočuje ertugliflozin, který v nedávno ukončené kardiovaskulární studii prokázal „pouze“ snížení počtu hospitalizací pro srdeční selhání, avšak významně neovlivnil ani primární kardiovaskulární cílový ukazatel, ani cílový ukazatel renální (zde bylo zlepšení těsně nad hranicí statistické významnosti).

V každém případě platí, že pokud jde o léčbu srdečního selhání se zachovalou ejekční frakcí, stávají se glifloziny zcela zásadními léky schopnými ovlivnit prognózu pacientů nad rámec standardní léčby, a to jak u diabetiků, tak u nediabetiků. Studie u srdečního selhání se zachovalou ejek­ční frakcí zatím stále probíhají. U pacientů s onemocněním ledvin jsou jednoznačné důkazy z primárních studií k dispozici pro kanagliflozin (studie CREDENCE u diabetiků s albuminurií) a dapagliflozin (studie DAPA CKD u diabetiků i nediabetiků s albuminurií). Bude zajímavé sledovat, jaká překvapení nám glifloziny připraví v budoucnu. Troufnu si odhadovat, že i přes již nyní široké spektrum indikací glifloziny ještě zdaleka neřekly poslední slovo, a to nejen v kardiologii.

Podporováno RVO VFN 64165.