Inclisiran a studie ORION

Souhrn:
Špinar J, Špinarová L. Inclisiran a studie ORION. Remedia 2020; 30: 125–126.
Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jsou moderní skupinou léčiv na snížení hodnot cholesterolu. Inclisiran je experimentální lék, jehož mechanismus účinku spočívá v blokádě translace proteinu PCSK9. Studie ORION 11 randomizovala 1 617 nemocných s hodnotou LDL cholesterolu vyšší než 70 mg/dl (1,82 mmol/l) do skupiny s léčbou inclisiranem a do skupiny s podáváním placeba. Výskyt primárního kardiovaskulárního cílového ukazatele byl nižší ve skupině inclisiranu než ve skupině placeba: 63 (7,8 %) vs. 83 (10,3 %) nemocných. Největší rozdíl byl zaznamenán v případě fatálního infarktu myokardu či fatální cévní mozkové příhody; jejich výskyt byl ve skupině s inclisiranem oproti skupině s placebem poloviční. Studie ORION 10 zařadila 1 561 nemocných a randomizovala je k podávání 300 mg inclisiranu nebo placeba. Na konci studie (den 510) byl ve skupině léčené inclisiranem zaznamenán pokles hodnot LDL cholesterolu o 58 % (p < 0,0001).

Summary:
Spinar J, Spinarova L. Inclisiran and ORION trials. Remedia 2020; 30: 125–126.
The inhibitors of subtilisin kexin convertase type 9 (PCSK9) are a modern form of treatment of high cholesterol. Inclisiran is an experimental drug which blocks the translation of PCSK9. The ORION 11 study randomised 1,617 patients with LDL cholesterol above 70 mg/dl (1.82 mmol/l) on inclisiran or placebo. The primary cardiovascular endpoint was lower in the inclisiran group than in the placebo group 63 (7.8%) vs. 83 (10.3%). The main difference was in fatal myocardial infarction or fatal stroke; their occurrence in the inclisiran group was half as much as in the placebo group. The ORION 10 study randomised 1,561 patients on inclisiran 300mg or placebo. The LDL cholesterol decrease reached 58% (p < 0.0001) in the inclisiran group at the end of the study (day 510).

Key words: PCSK9, inclisiran, cholesterol

Inhibitory proprotein konvertázy subtilisin/kexin typu 9 (PCSK9) jsou moderní skupinou léčiv na snížení hodnot cholesterolu. Jedná se o monoklonální protilátky (tj. prostředky biologické léčby), které blokují bílkovinu PCSK9. Ta je zodpovědná za odbourávání LDL (low density lipoprotein) receptorů v jaterních i jiných buňkách. LDL receptory umožňují vychytávání LDL cholesterolu z krve a jeho transport do buněk.
Zablokování proteinu PCSK9 má za následek zvýšenou dostupnost funkčních LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, což zrychlí vychytávání LDL cholesterolu z krve a jeho zpracovávání v játrech. LDL cholesterol je tím „špatným“ cholesterolem, který je zodpovědný za řadu kardiovaskulárních onemocnění.

Inhibitory PCSK9 se využívají v léčbě hypercholesterolemie. Vzhledem k vyšší ceně nejsou pochopitelně určeny pro všechny pacienty s tímto problémem, ale jsou podávány u stavů nereagujících na běžnou léčbu a u těžších forem vrozených poruch metabolismu cholesterolu (například familiární hypercholesterolemie). Léky mohou být podávány samostatně nebo v kombinaci s jinými léky, jako jsou např. „staré dobré“ statiny. Mezi účinné sloučeniny, které patří do skupiny inhibitorů PCSK9, řadíme například alirokumab (léčivý přípravek Praluent) a evolokumab (Repatha). Velkou výhodou těchto léků je, že nemusejí být aplikovány každodenně, ale podávají se obvykle 1−2× měsíčně. Jsou dostupné ve formě roztoků určených k podkožnímu podávání. Nejsou známy žádné nežádoucí účinky s výjimkou lokální reakce po subkutánní aplikaci.

Inclisiran je experimentální lék určený pro nemocné trpící familiární hypercholesterolemií, jehož mechanismus účinku spočívá v blokádě translace proteinu PCSK9, tedy v zabránění jeho vzniku. Tímto mechanismem pak působí jako vlastní inhibitory PCSK9, obrovskou výhodou je podávání jednou za šest měsíců. Program klinického hodnocení inclisiranu nese název ORION. V roce 2019 byly prezentovány jeho dvě studie fáze III – ORION 10 a ORION 11. Možná kuriózní je, že nejprve byla prezentována studie ORION 11, a to na Evropském kardiologickém sjezdu v září v Paříži [1], a teprve následně studie ORION 10 na americkém kongresu v listopadu 2019 [2].

Klinická studie ORION 11

Studie ORION 11 randomizovala 1 617 nemocných starších 18 let s hodnotou LDL cholesterolu vyšší než 70 mg/dl (1,82 mmol/l) do skupiny s léčbou inclisiranem a do skupiny s podáváním placeba (léčba statiny i ezetimibem byla povolena a doporučena). Nemocní dostali celkem čtyři injekce studijního léku, a to na začátku studie, poté po 90 dnech, 270 dnech a 450 dnech a výsledky snížení sérové koncentrace cholesterolu byly hodnoceny 540. den, studie tedy trvala rok a půl. Léčba inclisiranem vedla ke snížení koncentrace LDL cholesterolu o více než 50 %, konkrétně o 54 % (graf 1). Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky s výjimkou lokální reakce, která se vyskytla ve 4,2 %. Výskyt primárního kardiovaskulárního cílového ukazatele (kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu nebo srdeční zástava) byl nižší ve skupině inclisiranu než ve skupině placeba − 63 (7,8 %) vs. 83 (10,3 %) nemocných. Největší rozdíl byl zaznamenán v případě fatálního infarktu myokardu či fatální cévní mozkové příhody – jejich výskyt byl ve skupině s inclisiranem oproti skupině s placebem poloviční, konkrétně u 12 (1,5 %) vs. u 30 (3,7 %) nemocných. Výskyt samotného infarktu myokardu (fatálního i nefatálního) byl taktéž poloviční (1,2 % vs. 2,7 %), podobně i výskyt cévní mozkové příhody (0,2 % vs. 1,0 %).

Tyto výsledky byly hodnoceny velmi pozitivně, protože trend ke snižování počtu příhod je správný, ale samozřejmě bude potřeba uskutečnit větší a delší studii, aby výsledky mohly dosáhnout statistické významnosti. Autoři zdůrazňují především pohodlí léčby pro pacienta s jednou injekcí za půl roku, což je samozřejmě mnohem příjemnější než podávání statinu jednou denně nebo inhibitoru PCSK9 jednou za 14 dní. Zdůrazněn byl i efekt na snížení hodnot LDL cholesterolu srovnatelný s účinkem léčby vysokou dávkou statinu nebo s podáváním inhibitoru PCSK9.

Klinická studie ORION 10

Druhá klinická studie fáze III s názvem ORION 10 byla prezentována na kongresu American Heart Association (AHA) v listopadu 2019. Studie demonstrovala 58% snížení hodnoty LDL cholesterolu během 18měsíční léčby. Zařazeni byli nemocní s potvrzenou ischemickou chorobou srdeční a užívající statiny.

Studie ORION 10 zařadila 1 561 nemocných a randomizovala je k podávání 300 mg inclisiranu nebo placeba subkutánní injekcí v den 1, 30 a následně každých šest měsíců. Celkem 90 % nemocných bylo léčeno statiny, 79 % dostávalo vysokou dávku statinů, 9 % užívalo ezetimib. Průměrná vstupní hodnota LDL cholester

olu činila 105 mg/dl (2,73 mmol/l). Na konci studie (den 510) byl ve skupině léčené inclisiranem zaznamenán pokles hodnot LDL cholesterolu o 58 % (p < 0,0001) (graf 2).

Bezpečnost léčby

Léčba inclisiranem nebyla provázena žádnými nežádoucími účinky, opět s výjimkou lokálních reakcí na subkutánní aplikaci, které se vyskytly ve 2,6 % v rameni s inclisiranem a v 0,9 % v placebové skupině. Většina reakcí byla lehkého či středního stupně, žádná z nich nebyla závažná. Jednalo se především o bolest, která se vyskytla u 2,1 % pacientů ze skupiny inclisiranu a u 0,4 % pacientů ze skupiny placeba. Nebyl pozorován žádný rozdíl v aktivitě jaterních enzymů, v renálních parametrech, hodnotě svalových enzymů či v krevním obraze. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v mortalitě ani v kardiovaskulární mortalitě, výskyt malignit činil 3,3 % v obou skupinách. Léčbu ukončilo 2,4 % nemocných z větve s inclisiranem a 2,2 % nemocných z placebové větve.

Kardiovaskulární příhody jako infarkt myokardu, cévní mozková příhoda či srdeční zástava se vyskytly u 7,4 % nemocných léčených inclisiranem a u 10,2 % pacientů z placebové větve. Kardiovaskulární úmrtí bylo zaznamenáno v 0,9 % při léčbě inclisiranem a v 0,6 % při podávání placeba.

Byl diskutován předpoklad, že podobného efektu můžeme dosáhnout vysokou dávkou statinu, a byla nastolena otázka, co bude pro pacienta prospěšnější. Jedna tabletka statinu denně, nebo jedna injekce inclisiranu za šest měsíců? Nicméně bylo konstatováno, že inclisiran by neměl nahradit statiny, ale doplnit tuto léčbu. Stejně tak se konstatovalo, že inclisiran by se neměl přidávat k inhibitorům PCSK9, protože mají podobný mechanismus účinku.

V současnosti probíhá rozsáhlá studie ORION 4, která by měla definitivně ukázat, jak účinná a bezpečná léčba inclisiranem je. K předpokládanému schválení inclisiranu do klinické praxe by mělo dojít ve Spojených státech amerických i v Evropě letos.