Indikace sublinguální tabletové alergenové imunoterapie a autoimunitní onemocnění

Krčmová I. Indikace sublinguální tabletové alergenové imunoterapie a autoimunitní onemocnění. Remedia 2012; 22: 281–283.
Mezi základní kontraindikace specifické alergenové imunoterapie (SIT) patří klinicky závažné imunopatologické stavy včetně autoimunitních onemocnění. Je uvedena kazuistika pacientky s diagnózou Hashimotovy tyreoiditidy a současnou léčbou sublinguální tabletovou alergenovou imunoterapií. U nemocné byl sledován příznivý efekt modulace alergenem bez progrese autoimunitního onemocnění. Indikace SIT by měla být striktně individuální a lze připustit, že autoimunitní onemocnění nemusí být vždy její dogmatickou kontraindikací.

Úvod

Alergická onemocnění jsou výsledkem interakce individuální genetické dispozice a faktorů prostředí, včetně opakovaného kontaktu s alergeny. Porucha regulačních imunologických mechanismů vede k intoleranci zevně působících antigenů/alergenů.

Rok 2011 byl v oboru alergologie a klinické imunologie významný, neboť uplynulo 100 let od doby, kdy byl v časopise Lancet publikován klíčový článek s názvem Prophylactic Inoculation against Hay Fever autora Leonarda Noona. V současné době je specifická alergenová imunoterapie (SIT) součástí standardizovaných doporučených postupů. S vazbou na inhalační alergeny je SIT indikována především při projevech alergické rinokonjunktivitidy, intermitentního a lehkého perzistujícího průduškového astmatu. Účinnost SIT byla prokázána při léčbě inhalačních alergií s vazbou na pyly, roztoče, plísně a živočišné alergeny [1].

V posledních letech se dostává do popředí z hlediska dostupnosti i bezpečnosti neinjekční forma alergenové imunoterapie – sublinguální aplikace. Poslední variantou sublinguální alergenové imunoterapie (SLIT) je po alergenech ve formě kapek terapeutická novinka – tablety se standardizovaným obsahem pylových alergenů. Sublin-
guální sliznice je nejlépe prostupnou sliznicí v rámci celé dutiny ústní a je dobře prostoupena regionálními lymfatic-
kými uzlinami. Slizniční Langerhansovy dendritické buňky plní úlohu antigen prezentujících buněk a jsou schopny migrace do spádových lymfatických uzlin. K dosažení plného efektu vyžaduje sublinguální forma aplikace řádově několikanásobně vyšší dávky alergenu. Za těchto podmínek se SLIT jeví jako vhodná alternativa subkutánní alergenové imunoterapie (SCIT) [2]

Mechanismus účinku SIT

Obecně je imunomodulační mechanismus účinku sublinguálních tablet shodný s působením ostatních sublin-
guálních vakcín a je přepodkládána analogie se subkutánně aplikovanými alergeny. Za hlavní imunomodulační efekt SIT je v současné době pokládáno ovlivnění regulačních T lymfocytů (Treg buněk) s doloženými změnami v interleukinové síti (poklesem „proalergických“ cytokinů). Pravidelně aplikovaný alergen je předkládán antigen-prezentujícími buňkami, které poskytují signály pro heterogenní skupinu Treg lymfocytů a navozují jejich diferenciaci. Jako klíčová se jeví indukce Treg buněk, které jsou schopny kontrolovat alergen-specifické efektorové T lymfocyty. Regulační T lymfocyty produkují v průběhu SIT ve zvýšené míře IL-10 (interleukin 10) a TGF-beta (transforming growth factor beta), které indukují v B lymfocytech přesmyk ke tvorbě protilátek IgA a IgG4. V současné době je v rámci imunomodulace SIT diskutována úloha Th17 lymfocytů, které se diferencují do dvou podskupin se vzestupem počtu regulačních Th17 lymfocytů a produkcí IL-10.

Regulační Th lymfocyty s tvorbou IL-10 působí na antigen prezentující buňky. Právě IL-10 je v současné době uváděn díky svému pleiotropnímu, regulačnímu a protizánětlivému účinku jako klíčový při navození imunologické tolerance [3].

Treg lymfocyty jsou charakterizovány jako funkčně specializovaná subpopulace T lymfocytů zodpovědných za optimalizaci imunitních odpovědí. Tyto buňky jsou schopny potlačovat nežádoucí aktivity autoreaktivních klonů T lymfocytů. Účastní se zahájení a udržení imunitní periferní tolerance rozpoznáním autoantigenů, které jsou uvolňovány z poškozených tkání, následně spouští imunitní odpověď, zprostředkovanou buď buněčným kontaktem nebo cytokiny [4, 5]. Treg lymfocyty vykonávají své supresorové funkce pomocí sekrece cytokinů (adaptivní Treg) nebo prostřednictvím buněčného kontaktu (přirozené Treg) [6]. Poruchy v počtu nebo funkci Treg lymfocytů nacházíme u autoimunitních chorob.

Kazuistické sdělení

Mezi základní kontraindikace SIT patří klinicky závažné imunopatologické stavy včetně autoimunitních onemocnění. Společným znakem alergických onemocnění i autoimunitních onemocnění je neinfekční zánět zprostředkovaný poruchou regulace imunitní reakce. Zůstává stále otázkou, zda se imunomodulační postupy vedené s terapeutickým záměrem mohou podílet na progresi autoimunity onemocnění.

V našem sdělení uvádíme osud 43leté pacientky, která je v péči ÚKIA FN Hradec Králové pro diagnózu lehkého perzistujícího bronchiálního astmatu s dominující vazbou na pyl travin. Anamnéza astmatu je od roku 1990, rozvoji astmatu předcházela alergická rinokonjunktivitida od roku 1975. V anamnéze není jiné závažné onemocnění. Pacientka pracuje jako projektantka, má dva syny ve věku 8 a 14 let. Starší syn trpí perzistující alergickou rinokonjunktivitidou.

U nemocné byla aplikována v letech 1998–2002 SCIT (Alutard SQ 200 s obsahem pylů trav). Efekt SCIT byl příznivý se snížením sezonních alergických symptomů včetně snížení spotřeby inhalační záchranné medikace (Ventolin spray). Zhoršení sezonních alergických projevů včetně kašle jako astmatického ekvivalentu postupně nastalo až po osmi letech, v pylovém období 2010 a následně v roce 2011. Pacientka sama projevila zájem o opětovnou alergenovou imunoterapii. V září 2011 byly u pacientky provedeny kontrolní imunologické odběry, kde nebyla zjištěna významná patologie včetně základních laboratorních autoimunitních ukazatelů (antinukleární protilátky – ANA, protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům – ENA).

Zdravotní stav pacientky nevykazoval kromě alergických onemocnění žádné klinické změny. S pacientkou bylo pohovořeno o možnosti léčby sublinguální tabletovou imunoterapií (Oralair). Nemocná souhlasila s léčbou a v prosinci 2011 byl vypsán recept. Pacientka byla objednána na leden 2012 k započetí léčby.

Ke kontrole se však dostavila až v únoru 2012. Při této kontrole nemocná předložila zprávu z endokrinologického vyšetření, při kterém byla stanovena diagnóza Hashimotovy tyreoiditidy se substituční léčbou levothyroxinem v poměrně nízkém dávkování 50 µg 1krát denně. Indikací k endokrinologickému vyšetření byla únava pacientky s palpačně suspektní zvětšenou a citlivou štítnou žlázou. K vyšetření byla odeslána praktickou lékařkou. Nález diagnózy byl potvrzen laboratorními výsledky (zvýšení hladin antiTG – protilátky proti tyreoglobulinu, antiTPO – protilátky proti peroxidáze mikrozomů folikulárních buněk štítné žlázy, hraniční zvýšení koncentrace TSH – tyreostimulačního hormonu, snížení fT4 – volného tyroxinu) i ultrazvukovým vyšetřením štítné žlázy. Pacientka se cítila při substituční léčbě bez obtíží a trvala na léčbě Oralairem. Telefonicky byl endokrinolog konzultován a neměl námitky proti tabletové SLIT.

Oralair byl pacientce dle doporučeného schématu podáván od poloviny února do poloviny července roku 2012. Terapeutický efekt byl zřetelný již v prvním roce imunoterapie se snížením intenzity alergické rinokonjunktivitidy a s jen ojedinělým výskytem kašle. Pacientka dostávala v pylovém období léčbu antihistaminiky 1krát denně pravidelně, léčbu inhalačními kortikosteroidy a užitím záchranné inhalační medikace dle potřeby. Spotřeba záchranné medikace (Ventolin spray) se v roce 2012 významně snížila oproti roku 2011. Nemocná uváděla jen 3 inhalace za celé pylové období, v roce 2011 inhalovala v pylovém období 1–2krát týdně. Endokrinologické vyšetření provedené v červenci 2012 neprokázalo progresi autoimunitní tyreoiditidy, nebyl zjištěn nárůst hladiny protilátek proti antigenům štítné žlázy, nezměnil se ultrazvukový nález štítné žlázy. Díky příznivému efektu léčby má pacientka zájem pokračovat v aplikaci tabletové SLIT opětně od ledna 2013.

Diskuse

Hashimotova tyreoiditida je orgánově specifické autoimunitní onemocnění postihující štítnou žlázu. Žláza je prostoupena lymfomonocytární infiltrací, v průběhu let klesá produkce hormonů a následuje pozvolný rozvoj hypotyreózy. Prevalence v evropské populaci dosahuje 3–7 %, stoupá s věkem a je vázána více na ženskou populaci (5–8 : 1), ve věku nad 55 let postihuje 8–17 % žen. V typických případech se projeví zvětšením štítné žlázy provázeným tlakem, jindy je růst štítné žlázy asymptomatický. Tyreoglobulin a tyreoidální peroxidáza mohou být silnými autoantigeny a hodnoty jejich protilátek jsou zvýšené. Pomocí hodnot TSH a fT4 verifikujeme funkci štítné žlázy. Ultrazvukové vyšetření štítné žlázy s převahou prokáže hypoechogenní nehomogenní obraz štítné žlázy. Hashimotova tyreoiditida se nemusí dlouhodobě klinicky projevit, tak jak tomu mohlo být i u naší pacientky.

Prací, které se zabývají rizikem vzniku či progrese autoimunitních onemocnění s vazbou na SIT, je v literatuře velmi málo [7] a týkají se spíše kazuistických sdělení než systémového přehledu. Asociací SCIT s incidencí autoimunitních onemocnění se zabývá dánská práce A. Linneberga. Autor porovnal dle medicínských registrů v období desetileté periody (1997–2006) dvě skupiny pacientů, jednu s aplikací SCIT (n = 18 841), druhou (n = 428 484) se symptomatickou protialergickou léčbou (nazální steroidy, orální antihistaminika). V této rozsáhlé studii bylo dokonce překvapivě prokázáno, že skupina pacientů s aplikací SCIT byla spojena s nižším rizikem rozvoje autoimunitních onemocnění [8]. Podle dostupné literatury se jedná o poslední recentní přehledovou práci. Z kazuistických sdělení posledních let je v zahraniční literatuře uváděn Sjögrenův syndrom u 25leté ženy, které byl podáván v clusterovém schématu Alutard SQ299 s obsahem pylu trav. Před aplikací SIT byla pacientka imunologicky vyšetřena bez laboratorního průkazu autoimunity (ANA, ENA, revmatoidní faktor). Během 44 týdnů bylo podáno 19 dávek terapeutického alergenu. Pro pálení a svědění očí již od 12. týdne bylo ve 44. týdnu provedeno kontrolní imunologické vyšetření. Laboratorní vyšetření, Schirmerův test (hodnotící reflexní produkci slz) a biopsie slinné žlázy potvrdily diagnózu Sjögrenova syndromu a SIT byla ukončena. Autoři předpokládali kauzalitu mezi SIT a rozvojem autoimunitního onemocnění [9]. Zajímavá kazuistika z hlediska vzájemných kauzálních vazeb mezi SIT a autoimunitou byla uvedena autorkou E. Vernerovou. Jednalo se o 23letou pacientku s diagnózou lupus erythematodes léčenou systémovými kortikoidy (Medrol, 4 mg). Pro progresi sezonních pylových obtíží byl pacientce indikován Pollinex – s následným zlepšením v pylovém období. Při dalších kontrolách a při změně alergologa již v podávání Pollinexu po další pylové období nebylo pokračováno vzhledem k možnému riziku aktivace autoimunitního procesu. Kontrolní imunologické vyšetření neprokázalo zvýšení hodnot autoimunitních ukazatelů. Autorka se zamýšlí nad indikacemi a kontraindikacemi SIT. Uvádí názor, že pokud převažují příznivé účinky SIT, neměly by být autoimunitní choroby na základě současných názorů na mechanismus účinků SIT automaticky vyloučeny z její indikační skupiny [10].

Závěr

Definitivní rozhodnutí o imunomodulačním léčebném postupu, jakým je alergenová imunoterapie, spočívá i přes veškerá mezioborová konzilia vždy na bedrech alergologa/ imunologa. Indikace SIT by měla být striktně individuální a lze připustit, že autoimunitní onemocnění nemusí být vždy její dogmatickou kontraindikací.