Infliximab a/nebo azathioprin u nemocných s Crohnovou chorobou

Jen málo studií, které byly prezentovány v posledních letech, vzbudilo tolik pozornosti a diskusí jako studie SONIC (A Randomized, Double-Blind Trial Comparing Infliximab and Infliximab plus Azathioprine to Azathioprine in Patients with Crohn's Disease Naive to Immunomodulators and Biologic Therapy). Autoři podepsaní pod uvedenou studií představují absolutní špičky v dané problematice na světě. Téměř při každém velkém gastroenterologickém setkání v průběhu tohoto roku byla zmíněná studie diskutována, včetně postulování závěrů a doporučení, jak výsledky studie interpretovat a převádět do klinické praxe. Paradoxní je, že výsledky studie SONIC ještě nebyly publikovány in extenso, nicméně rukopis je již v tisku a do konce roku 2009 bude uveřejněn v jednom z nejprestižnějších medicínských časopisů (The New England Journal of Medicine).

Jedná se o studii, která hodnotí účinnost infliximabu, azathioprinu nebo kombinované terapie oběma léky u nemocných s Crohnovou chorobou ve fázi střední a vysoké aktivity, kteří dosud nikdy nebyli léčeni biologickou léčbou ani imunosupresivy. Z hlediska provedení jde o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou a randomizovanou studii. Hlavním cílem bylo zjistit počet klinicky hodnocených remisí dosažených bez podávání kortikoidů ve 26. týdnu léčby. Vedlejšími cíli studie bylo: ověřit frekvenci endoskopické remise nemoci (slizničního zhojení); zjistit počet klinických remisí bez léčby kortikoidy v týdnu 50 a počet remisí a pozitivních odpovědí na podávané medikamenty v průběhu trvání léčby; zhodnotit kvalitu života v jednotlivých léčených skupinách a posoudit, jaké bylo užívání kortikoidů v jednotlivých ramenech studie. Pro zařazení do studie museli pacienti splňovat alespoň jedno z těchto kritérií: známky kortikodependence nebo minimálně dvě kúry kortikoidů podané v posledním roce léčby; nebo selhání léčby aminosalicyláty v dávce minimálně 2,4 g denně podávané po dobu 4 týdnů; nebo selhání terapie budesonidem v dávce minimálně 6 mg podávané nejméně po dobu 4 týdnů.

Nemocní zařazení do programu SONIC byli randomizováni do tří větví: první (azathioprinová) zahrnovala pacienty, kteří dostávali azathioprin v dávce 2,5 mg/kg a současně infuze placeba; druhá skupina (infliximabová) dostávala infliximab v dávce 5 mg/kg ve formě tří indukčních infuzí s následným udržovacím podáváním 1krát za 8 týdnů a současně placebo azathioprinu; ve třetí skupině (kombinovaná léčba) dostávali pacienti obě aktivní látky, tj. azathioprin v dávce 2,5 mg/kg a indukční a posléze také udržovací léčbu inflximabem, a to až do 46. týdne studie. Po ukončení infuzí následovalo 8týdenní sledování pacientů. Koloskopie byly provedeny v době randomizace (týden 0) a v týdnu 26.

Do azathioprinové skupiny bylo zařazeno celkem 170 pacientů. V týdnu 26 (primární cíl studie) vykazovalo pouze 52 z nich klinické známky remise bez terapie kortikoidy (30 %). V infliximabové skupině bylo v klinické remisi 75 (45 %) z celkového počtu 169 pacientů, ve třetí skupině (tzv. kombo-léčba) bylo remise dosaženo u 96 nemocných (57 %) z celkového počtu 169 randomizovaných probandů. Rozdíl v počtu dosažených remisí u pacientů, kteří dostávali obě účinné látky, byl ve srovnání se skupinou léčenou pouze azathioprinem statisticky vysoce významný (57 % vs. 30 %; p < 0,001). Rovněž porovnání infliximabové skupiny proti skupině léčené azathioprinem samotným ukázalo statisticky signifikantní rozdíl ve prospěch infliximabu (45 % vs. 30 %; p = 0,009). Skupina léčená kombinací obou látek pak rovněž statisticky významně předčila v dosažení remise nemocné léčené samotným infliximabem (57 % vs. 45 %; p = 0,022). Určitá část pacientů se podrobila endoskopickým vyšetřením v týdnu 0 a 26. Výsledky posuzující dosažení slizničního zhojení byly nejlepší ve skupině pacientů léčených oběma aktivními látkami (kombo-terapie, 47 ze 107 vyšetřených, 44 %), v azathioprinové skupině bylo slizničního zhojení dosaženo jen u 16 % probandů (18 ze 109 vyšetřených pacientů). Pacienti, kteří dostávali samotný infliximab, měli zhojení sliznice potvrzeno ve 30 % případů (28 z 93 vyšetřených). Při statistickém porovnání se opět jako nejlepší ukázala skupina pacientů s kombinovanou léčbou, především v porovnání s azathioprinovou skupinou (44 % vs. 16 %; p < 0,001). Rozdíl mezi infliximabovou a azathioprinovou skupinou (30 % vs.16 %; p = 0,023) byl rovněž významný. Pacienti dostávající kombinovanou léčbu si v porovnání se skupinou infliximabovou vedli rovněž lépe, rozdíl se pohyboval na hranici statistické významnosti, ale vykazoval jasný trend ve prospěch kombinované terapie (44 % vs. 30 %; p = 0,055).

Výsledky zjištěné v 50. týdnu léčby jsou kopií těch, které byly uvedeny v primárním cíli hodnocení, tj. v týdnu 26. Nejvyššího počtu remisí – 46,1 % (78 nemocných ze 169 randomizovaných) – bylo dosaženo při kombinované terapii. Skupina pacientů léčených samotným infliximabem dosáhla remise ve 34,9 % (v 59 případech ze 169 randomizovaných) a nejnižší počet remisí – 24,1 % (41 pacientů ze 170 randomizovaných probandů) – byl zaznamenán po roční terapii u nemocných, kteří dostávali monoterapii azathioprinem. Z hlediska statistické významnosti byly rozdíly ve všech třech skupinách signifikantní a jednoznačně upřednostňovaly kombinovanou terapii oproti samotnému azathioprinu (46,1 % vs. 24,1 %; p < 0,001), samotnému infliximabu (46,1 % vs. 34,9 %; p = 0,035) a také při porovnání infliximabové skupiny se skupinou azathioprinovou (34,9 % vs. 24,1 %; p = 0,028). Nejvyšší efektivity kombinované terapie bylo dosaženo u nemocných s vysokou aktivitou zánětu dle laboratorních parametrů (CRP > 0,8 mg/dcl) a u nemocných s těžkým endoskopickým nálezem v době randomizace. U pacientů, kteří měli elevaci CRP a zároveň přítomné vředy na sliznici v době randomizace, byla kombinovaná terapie nejefektivnější (32 ze 64, tj. 50 %) v porovnání s terapií infliximabem samotným, kde remise bylo dosaženo u 41,6 % (27 z 65 léčených). Ve skupině léčené azathioprinem bylo remise dosaženo jen u 22,7 % probandů (17 ze 75 léčených). Statistické rozdíly byly zjištěny pouze mezi skupinou s kombinovanou léčbou a azathioprinovou kohortou (50 % vs. 22,7 %; p = 0,002) a mezi infliximabovou skupinou a azathioprinovou kohortou (41,5 % vs. 22,7 %; p = 0,016). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi dosaženými remisemi u pacientů ve skupině s kombinovanou léčbou a v infliximabové kohortě (50 % vs. 41,5 %; p = 0,354).

Vedlejší účinky léčby byly srovnatelné ve všech třech ramenech. Závažné infekce se vyskytly v 7 případech (3,9 %) při kombinované terapii, u 8 nemocných léčených infliximabem (4,9 %) a u 9 léčených azathioprinem (5,6 %). Byl zaznamenán jeden případ tuberkulózy při kombinované léčbě, 2 případy kolorektálního karcinomu v azathioprinové kohortě a jedno úmrtí, ke kterému došlo po kolektomii u nemocného, který byl randomizován k terapii azathioprinem.

Studie SONIC ukázala, že kombinovaná terapie u pacientů s Crohnovou chorobou, kteří nikdy v minulosti nedostávali imunosupresiva ani biologickou léčbu, je ze tří testovaných možností tou nejvhodnější. Teoretické zdůvodnění výhodnosti kombinované léčby je nasnadě. Infliximab je léčivo s velmi rychlým nástupem protizánětlivých účinků, který bývá klinicky markantní během několika desítek hodin od podání. Bylo zjištěno, že pacienti, kteří dostávají současně azathioprin, mají vyšší hladinu infliximabu v séru, a tím se zvyšuje jeho biologická dostupnost a prodlužuje se biologický poločas. I když azathioprin má s ohledem na klinický efekt velmi zdlouhavý nástup účinků, je zřejmé, že antiproliferativní efekt na hyperaktivní subpopulace lymfocytů je mnohem rychlejší, odhaduje se na několik dnů po podání látky. V tomto ohledu se může velmi užitečně uplatnit při snížení produkce protilátek proti infliximabu, které efektivitu léčby a vznik alergických reakcí velmi negativně ovlivňují. Teoreticky je možné také spekulovat, že po delším průběhu kombinované terapie (v řádech desítek měsíců) by mohly být výsledky ještě příznivější, protože se uplatní i předpokládané synergní protizánětlivé působení azathioprinu. Výsledky studie SONIC jsou velmi zřetelné, přesto vzniká problém, jak je přenést do klinické praxe a jak je interpretovat pro konkrétního pacienta. Ve světle diskutovaných možných nežádoucích účinků, jako je vznik infekcí a indukce lymfoproliferativních onemocnění, považujeme za nutné blíže se k tomuto problému vyjádřit.

Naproti tomuto riziku stojí recentní údaje o mortalitě nemocných s Crohnovou chorobou [2]. Ta není nulová, nýbrž přibližně o 40 % vyšší v porovnání s očekávanou mortalitou v daných věkových skupinách. Hlavní příčinou zvýšené mortality je téměř sedminásobný nárůst počtu úmrtí na gastrointestinální choroby. V praxi to znamená, že zvláště nemocní s penetrující formou nemoci, kteří se podrobují nutným chirurgickým zákrokům a jsou léčeni kortikoidy, představují velmi rizikovou skupinu. Infliximab ani žádný jiný lék není ideálním medikamentem, který by byl „superefektivní“ a neměl vedlejší účinky. Jde o to vybrat pro terapii správné nemocné, kteří tuto léčbu skutečně potřebují a kteří mají velkou pravděpodobnost příznivé odpovědi a budou také z hlediska efektivity a vedlejších účinků velmi pečlivě monitorováni. Přesto se u adolescentů s Crohnovou chorobou nedoporučuje podávat kombinovanou terapii dlouhodobě, ale převést je po 6 měsících podávání této léčby na monoterapii infliximabem. Jinou skupinou pacientů jsou ti, kteří již byli v minulosti léčeni azathioprinem, nebo dokonce u nich při této terapii došlo k relapsu nemoci. V těchto případech se většinou doporučuje použít kombinovanou léčbu na omezenou dobu 6 měsíců s cílem minimalizovat indukci tvorby protilátek a poté přejít na monoterapii infliximabem. Další možností je ponechat kombinovanou terapii dlouhodobě i u těchto nemocných (s výjimkou dětí a adolescentů) a eventuální ukončení léčby azathioprinem ponechat pouze pro případy, kdy se manifestují nežádoucí účinky léčby, především recidivující infekce. U nemocných, kteří nejsou v adolescentním věku a nikdy neužívali azathioprin ani biologickou léčbu, volíme kombinovanou terapii dlouhodobě.

Výsledky studie SONIC také potvrdily domněnku, kterou sdíleli gastroenterologové již dlouho, avšak v žádné dosavadní studii nebyla číselně vyjádřena. Jde o to, že indikace k zavedení intenzivní terapie imunosupresivy a (nebo) biologickou léčbou nesmí vycházet jenom ze symptomatologie nemocného a z jeho interpretace obtíží. Vždycky musí být doložena objektivními nálezy, především tím, že obtíže jsou způsobeny aktivním zánětem (CRP, fekální kalprotektin), přítomností zánětlivých změn na sliznici tlustého nebo tenkého střeva (koloskopie, CT/MR enterografie). Teprve na základě těchto znalostí bychom měli indikovat nemocného k imunosupresivní nebo biologické léčbě. Efektivita kombinované terapie je nejvyšší tam, kde je také nejsprávněji indikována, tj. u vysoce aktivní formy nemoci. Změny pozánětlivé a strukturální, jako jsou stenózy, zkrácení střeva, ztráta elasticity při fibróze, přidružené funkční změny charakteru sekundárního dráždivého tračníku, syndrom malabsorpce žlučových kyselin, nemohou být žádným způsobem touto léčbou vyřešeny. Naopak její zavedení je podle našeho názoru zásadní chybou, která může vést nejen k závažným nežádoucím účinkům terapie, ale také může snižovat šanci pacienta na její efektivní uplatnění v budoucnosti. Stejně tak jako indikace k biologické a imunosupresivní terapii vychází z objektivního zhodnocení situace nemocného, je zcela zásadní také trvale hodnotit efektivitu podávané terapie, a to nejen na základě subjektivně vnímaných obtíží, ale také ji monitorovat objektivními metodami včetně laboratorních a zobrazovacích (včetně endoskopie). Z praktického hlediska považujeme za velmi důležité provést objektivní zhodnocení efektivity léčby po dokončení její indukční fáze. Nedostaví-li se objektivní odpověď na podanou indukci, je jen malá šance, že následné dlouhodobé udržovací podávání infliximabu bude smysluplné. To, že se tak neděje nejen v naší klinické praxi, ale ani v klinických studiích, je zřejmé z prezentovaných výsledků studie SONIC. Ukázalo se, že významný počet nemocných zařazených do tohoto klinického hodnocení neměl elevaci CRP ani pozitivní endoskopický nález v době randomizace.

Studie SONIC prokázala, že během jednoho roku léčby se výskyt závažných infekčních komplikací v jednotlivých ramenech léčby nelišil. Je to jistě velmi příznivé zjištění, které nám dává naději pro použití kombinované léčby do budoucnosti. Jsou tu však dva aspekty, jež bychom chtěli zmínit. Prvním z nich je fakt, že sledování ve studii bylo krátkodobé, trvalo pouze jeden rok. Navíc kontroly v klinické studii jsou častější a výběr pacientů daleko přísnější, takže jde přece jen o selektovanou kohortu nemocných, u nichž výskyt závažných vedlejších dopadů, jako jsou infekce, nemusí zcela odpovídat klinické praxi. V klinické rutině se mohou až při dlouhodobějším podávání léčby projevit některé infekce, především virové, a to vlivem epidemie či pandemie chřipky, polymorbidity pacienta nebo díky konkomitantní terapii. Proto musíme taková data chápat jen jako orientační a nemůžeme je slepě přenést do klinické práce. Jinými slovy, na našem „úzkostlivém“ přístupu k monitorování nežádoucích účinků to nic nemění. Druhým aspektem je dávka azathioprinu, která byla užita ve studii SONIC. I když jde o dávku doporučovanou, resp. o její horní hranici, je podle našich vlastních zkušeností pro naši populaci vysoká. Nejméně jedna třetina pacientů, u kterých byla tato doporučená dávka zavedena, byť se jednalo o nemocné bez mutace genu TPMT (thiopurin-S-methyltransferáza), vykazovala po určité době leukopenii, lymfopenii nebo recidivující virovové infekty horních cest dýchacích. Myslíme si, že dávka 1,5–2,0 mg/kg denně je pro pacienty v české populaci mnohem bezpečnější formou léčby.

Ze studie SONIC vyplývá i jiné zajímavé zjištění, a sice že průměrná délka trvání choroby před zařazením do studie byla 2 roky, což je vzhledem k jiným studiím s infliximabem jedno z nejkratších období. Podíváme-li se na první publikaci Targanovu z roku 1997, byla průměrná délka trvání Crohnovy nemoci u zařazených pacientů dvanáct let, v klíčové studii ACCENT I to bylo více než 8 let. Je zřetelné, že sílí snaha posunout agresivní terapii stále časněji k bodu stanovení diagnózy. Toto úsilí je zcela legitimní, jde o to zabránit vzniku devastujících změn na střevě a pokusit se od počátku příznivě modifikovat průběh Crohnovy nemoci. Naproti tomu musíme zdůraznit, že téměř polovina pacientů s Crohnovou chorobou nepotřebuje žádnou imunosupresivní ani biologickou terapii od počátku nemoci a většina z nich ji nebude potřebovat ani v celém jejím průběhu. Je nepřijatelné podávat agresivní léčbu paušálně všem nemocným od okamžiku stanovení diagnózy. V současné době známe pouze některá klinická data umožňující vytipovat pacienty se špatnou prognózou s ohledem na devastující změny trávicí trubice a nutnost opakovaných chirurgických výkonů. Jde o mladé jedince, v době diagnózy před dvacátým rokem života, o penetrující a stenózující formu nemoci, o pacienty s extenzivním postižením tenkého střeva, s perianálními píštělemi v době diagnózy a také o pacienty, kteří potřebují od počátku ke zvládnutí zánětlivé aktivity kortikosteroidy. U těchto osob by se mělo velmi brzo zvážit po několikaměsíčním průběhu terapie podávání biologika, eventuálně kombinované terapie. Tento postup označuje Rutgeerts termínem „akcelerovaná terapie step-up“.