Inklisiran a význam dosahování cílových hodnot u dyslipidemie

Ve dnech 6.–9. listopadu 2022 se v pražském Kongresovém centru konal již XXIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP. Přinášíme vám výtah přednášek, které se věnovaly vývoji terapie dyslipidemie a představily léčivo, jež nově obohatí možnosti léčby.

Proč u pacientů v sekundární prevenci nedosahujeme cílových hodnot?

Jako první vystoupila před auditorium prof. MUDr. Renata Cífková, CSc., (Centrum kardiovaskulární prevence 1. LF UK a FTN, II. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha). V úvodu připomněla, že kardiovaskulární (KV) onemocnění jsou hlavní příčinou úmrtí ve všech civilizovaných zemích a stejně je tomu i v České republice. Při srovnání meziroční úmrtnosti byl v posledních desetiletích zaznamenán pokles, ovšem v době covidové naopak mírný nárůst, což bylo způsobeno obavami ze vstupu do zdravotnických zařízení a nižší mírou koronárních intervencí (zejména u NSTEMI), která ale vedla následně k vyšší úmrtnosti.

Česká republika se řadí mezi země s vysokým KV rizikem. Hlavním sledovaným parametrem v oblasti lipidů je LDL cholesterol. V posledních letech dochází ke změně cílových hodnot a hranice se posouvá níže (tab. 1) [1,2]. Cílové hodnoty vycházejí z výsledků metaanalýz intervenčních studií – při jejich dosažení je nejmenší pravděpodobnost další KV akutní příhody.

Evropská doporučení pro prevenci KV onemocnění z roku 2021 uvádějí stejné hodnoty [3]. Poprvé je zde také zmíněno, že pokud pacient užívá maximální tolerovanou dávku statinu, případně v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou, a nedosahuje cílových hodnot, je možné indikovat léčbu inhibitory PCSK9 (proprotein konvertázy subtilisin‑keksin typu 9).

„Otázkou je, proč nedosahujeme cílových hodnot,“ zamyslela se přednášející. Již páté průřezové šetření EURO­ASPIRE V [4], které probíhalo v 27 zemích a jehož se zúčastnilo více než osm tisíc osob, sledovalo pacienty v sekundární prevenci. Průměrný věk pacientů činil 64 let a 26 % tvořily ženy. Většina zařazených byla hospitalizována pro akutní koronární syndrom a k následné kontrole se dostavila zhruba po roce od dané příhody, která je kvalifikovala pro vstup do studie. Celkově užívalo hypolipidemika 84 % pacientů (94 % v ČR), nicméně cílových hodnot LDL cholesterolu dosáhlo pouze 32 % (38 % v ČR), a to byly cílové hodnoty v dané době nastaveny na 1,8 mmol/l. Nejedná se o uspokojivá zjištění. Pouze 60 % (71 % v ČR) dostávalo maximální dávky statinu, kombinační hypolipidemickou terapii nebo inhibitory PCSK9 pouze malý podíl pacientů, možnosti intervence tedy nebyly vyčerpány. Lze shrnout, že z hlediska lipidů si v této sekundárně preventivní studii vedla ČR relativně dobře. Tato studie ale probíhala v ČR pouze ve dvou centrech (FN Plzeň a Centrum KV prevence FTN a 1. LF UK Praha). Pohledem na program EUROASPIRE I–V je možné zaznamenat posun: hodnoty lipidů, kterých bylo dosaženo, postupně klesaly, podíl léčených pacientů naopak rostl [5]. Nejvíce pacientů dostávalo statiny, malý podíl fibráty nebo ezetimib. Nicméně víme o nevyčerpaných možnostech intervence. Doporučení uvádějí, že pacient má dostat maximální tolerovanou dávku statinů. Maximální dávku statinu (přepočteno na ekvipotentní dávky atorvastatinu) dostávalo při posledním šetření pouze 22,7 % pacientů.

Neuspokojivé hodnoty lipidů doložila také česká studie post­‑MONICA. V tomto náhodně vybraném vzorku české populace středního věku byla nalezena vysoká prevalence základních rizikových faktorů KV onemocnění, která je příčinou stále vysoké mortality z KV příčin [6].

Další prací, která poskytuje informaci o tom, jak to vypadá s dosahováním cílových hodnot lipidových parametrů, je studie DA VINCI [7]. Zahrnuto bylo 2 888 pacientů v sekundární prevenci, kde převažovali nemocní po cévních mozkových příhodách, a 3 000 pacientů v primární prevenci, zde dominovali nemocní ve středním riziku. Většina pacientů dostávala monoterapii statiny ve střední dávce, pouze 28 % osob dostávalo vysoké dávky. Kombinovaná léčba s ezetimibem byla zaznamenána u 9 % pacientů a kombinovaná terapie inhibitory PCSK9 pouze u 1 %, i když je zřejmé, že tyto skupiny léčených častěji dosahovaly cílových hodnot. Cílových hodnot LDL cholesterolu dle doporučení z roku 2016 dosáhla v celém souboru přibližně polovina sledovaných, hodnot dle doporučení z roku 2019 pouze jedna třetina pacientů [7].

Přednášející se dále zaměřila na vlastní příčiny nedostatečné kontroly KV rizikových faktorů – dyslipidemie a hypertenze. Příčinou nedostatečné kontroly může být nedostatečná compliance pacientů, ale také inercie lékařů a otálení s intenzifikací terapie, která může pomoci dosáhnout cílových hodnot. Tabulka 2 z evropských doporučení uvádí očekávanou míru snížení hodnot LDL cholesterolu kombinační hypolipidemickou terapií [3]. Špatná adherence k léčbě zvyšuje KV riziko a zhoršuje prognózu pacienta. Mezi příčinami nedostatečné adherence k léčbě je možné jmenovat složitost lékového režimu, je známo, že s narůstajícím počtem tablet klesá adherence k terapii. Dále jsou to vedlejší účinky léků, nedostatečná edukace pacienta, jeho kognitivní a psychický stav, sociální výhody nemoci i nedostatečná podpora okolí. Práce Cerala a kol. potvrdila non‑compliance u 55 % pacientů léčených trojkombinací antihypertenziv [8]. K doložení non‑compliance a vyloučení rezistentní hypertenze zde bylo využito stanovení sérových koncentrací antihypertenziv.

Přednášející v závěru shrnula, že statiny nejsou podávány v dostatečných (maximálně tolerovaných) dávkách, ezetimib je indikován jen u malého podílu pacientů. Jednou z možností pro zlepšení dosahování cílových hodnot u pacientů v sekundární prevenci je přidání nově dostupného inklisiranu ke statinům užívaným v maximální tolerované dávce nebo samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu. Mezi přednosti této subkutánně aplikované léčby patří podávání dvakrát ročně a nízký výskyt nežádoucích účinků.

Inklisiran, nové léčivo pro terapii dyslipidemie

Profesor MUDr. Martin Haluzík, DrSc., (Centrum diabetologie IKEM, ÚLBLD 1. LF UK a VFN, Praha) v úvodu své prezentace připomněl, že KV onemocnění jsou v ČR nejčastější příčinou smrti. Většina z nich vzniká na podkladě aterosklerózy. Zvýšené hodnoty LDL cholesterolu vedou k rozvoji a progresi aterosklerózy a zvyšují riziko KV příhody. Ze své praxe uvedl, že diabetická dyslipidemie je nedílnou součástí diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Nadváhou nebo obezitou trpí 90 % nemocných s DM2T, 83 % pacientů s DM2T má arteriální hypertenzi a 78 % dyslipidemii [9,10]. Účinná léčba dyslipidemie zásadně ovlivňuje KV komplikace. Metaanalýza 27 studií demonstruje, jak se projeví snížení hodnot LDL cholesterolu o 1 mmol/l (obr. 1) [11].

Armamentarium léčiv pro ovlivnění dyslipidemie recentně rozšířil inklisiran, léčivo schopné významně snížit hodnoty LDL cholesterolu. Profesor Haluzík popsal princip jeho působení na molekulární úrovni. Inklisiran je dvouvláknová malá interferující RNA (siRNA), která se díky konjugaci s triantenárním N‑acetylgalaktosaminem (GalNAc) specificky váže na receptory hepatocytů. V hepatocytech inklisiran využívá RNA interference, buněčný mechanismus, který fyziologicky slouží k regulaci syntézy proteinů. RNA interference se odehrává v cytoplazmě, je iniciována krátkými dvouvláknovými molekulami RNA a jejich interakcí s tzv. tlumícím komplexem indukovaným RNA (RNA induced silencing complex, RISC). Inklisiran v důsledku vazby mRNA pro PCSK9 umožní její degradaci a snižuje tvorbu tohoto proteinu. Redukované množství PCSK9, který ovlivňuje degradaci receptoru pro LDL cholesterol, vede ke zvýšené recyklaci a expresi receptorů pro LDL cholesterol na buněčném povrchu hepatocytů [12]. Dochází ke zvýšenému vychytávání LDL cholesterolu a snížení jeho hladiny v oběhu. Terapeutika siRNA jsou již využívána v léčbě jiných onemocnění (např. akutní hepatální porfyrie nebo transthyretinové amyloidózy u pacientů s polyneuropatií).

Mechanismem prodlouženého účinku inklisiranu je jeho vychytání v hepatocytech a uložení v endozomech. Plazmatické koncentrace inklisiranu klesají do 24 hodin od podání a do 48 hodin jsou nedetekovatelné. Mezi výhody jeho působení patří také malé množství účinné látky potřebné k účinku a specifita působení v hepatocytech, která snižuje riziko interferencí a nežádoucích účinků léčby. Inklisiran je první a jedinou siRNA terapií snižující hodnoty LDL cholesterolu. Nezanedbatelnou přednost léčby představuje aplikace u lékaře v čase pravidelných kontrol, což minimalizuje riziko non‑compliance pacienta a dohady, zda nemocný lék užívá.

Účinnost inklisiranu doložilo klinické hodnocení fáze III. Ve studiích ORION 9, 10 a 11 poskytl inklisiran účinné a dlouhodobé snížení hodnot LDL cholesterolu po dobu 18 mě­síců, graf 1A–C [13–15]. Pacienti léčení maximální tolerovanou dávkou statinu byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání inklisiranu 300 mg nebo placeba, zařazeni byli nemocní v sekundární prevenci nebo ve velmi vysokém KV riziku. Navzdory poměrně intenzivní terapii u nich nebylo dosaženo optimálních hodnot LDL cholesterolu.

Inklisiran je indikován u dospělých pacientů s primární hypercholesterolemií (heterozygotní familiární a nefamiliární) nebo smíšenou dyslipidemií

• v kombinaci se statinem nebo statinem v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů neschopných dosáhnout cílů pro LDL cholesterol při maximální tolerované dávce statinu,
• samostatně nebo v kombinaci s jinými přípravky snižujícími hladinu lipidů u pacientů trpících nesnášenlivostí statinu, nebo u nichž je statin kontraindikován [15].

Jedinou kontraindikací léčby je hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku. Mezi výhody léčby patří výborná snášenlivost a možnost podávání u širokého spektra pacientů. Klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky se při terapii inklisiranem neočekávají. Léčba se zahajuje úvodní dávkou 300 mg inklisiranu ve formě subkutánní injekce (do oblasti břicha), druhá dávka se aplikuje po třech měsících a následuje dlouhodobá udržovací terapie každých šest měsíců. Úprava dávky není nutná u starších pacientů, u nemocných s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin ani u pacientů v konečném stadiu onemocnění ledvin. Stejně je tomu u pacientů s lehkou (Childova–Pughova klasifikace – třída A) nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Childova–Pughova klasifikace – třída B) [15].

První zkušenosti s inklisiranem v klinické praxi

Třetího sdělení se ujala prof. MUDr. Hana Rosolová, DrSc., (Centrum preventivní kardiologie LF UK v Plzni, II. interní klinika FN Plzeň), která vyjádřila radost nad možností léčit první pacienty inklisiranem a podělila se s přítomnými o své první zkušenosti s léčbou. Pozornost upřela na tři pacienty v sekundární prevenci aterosklerotických KV onemocnění.

První pacientka je léčena střední dávkou atorvastatinu s inklisiranem, druhý pacient nesnášel vysoké dávky statinů, ale pouze nízké dávky statinu s ezetimibem a třetí pacient netoleroval žádná hypolipidemika a byl léčen inklisiranem v monoterapii.

První pacientka, věk 70 let, výška 170 cm, hmotnost 65 kg, trpí ischemickou chorobou dolních končetin bez gangrény, stav po opakovaných perkutánních transluminálních angioplastikách dolních končetin, hypercholesterolemie, arteriální hypertenze, DM2T, diabetická neuropatie, vertebrogenní algický syndrom. Maximální dávky statinů a ezetimibu netolerovala. Byla odeslána z ambulance angiologa pro nedostatečně snížené hodnoty LDL cholesterolu (4,55 mml/l) při terapii 40 mg atorvastatinu (při vyšší dávce bolesti svalů).

Pacientka má dobrou adherenci k léčbě i režimovým opatřením, ale má obtížnou sociální anamnézu (žije daleko od Plzně, nemá řidičský průkaz, stará se o nemocného manžela). Pacientka je ve velmi vysokém KV riziku, hodnoty LDL cholesterolu by měly být sníženy pod 1,4 mmol/l. Indikované inhibitory PCSK9 byly pro pacientku nepřijatelné z důvodu samostatné aplikace injekcí a dojíždění každé tři měsíce. Indikován byl tedy inklisiran (zkušební vzorek od farmaceutické společnosti). Hodnota LDL cholesterolu při druhé návštěvě, tedy po jedné aplikaci, poklesla téměř o 50 % (2,34 mmol/l). Po druhé dávce byla hodnota 1,82 mmol/l.

Profesorka Rosolová hodnotí léčbu 284 mg inklisiranu + 40 mg atorvastatinu jako velmi účinnou. Nemocná snáší aplikaci inklisiranu s.c. výborně, vzhledem k narušené drobné motorice obou rukou při diabetické neuropatii provádí aplikaci každých šest měsíců sestra. Půlroční intervaly kontrol v ordinaci jí vyhovují.

Druhým prezentovaným pacientem byl 66letý muž, který byl odeslán kardiologem pro neuspokojivé hodnoty cholesterolu při intoleranci statinů. Netoleroval maximální dávky statinů (atorvastatin 80 mg, rosuvastatin 40 mg – bolesti svalů nejprve po zátěži, později i v klidu, střední zvýšení kreatinkinázy 3,53–9,73 mkat/l). Byl postupně převeden na fixní kombinaci ezetimib/rosuvastatin 10 mg/20 mg, dále 10 mg/10 mg, kterou toleroval. Pacient byl po trojnásobném aortokoronárním bypassu, trpí pravděpodobně familiární hypercholesterolemií (otec v mladém věku prodělal několik infarktů myokardu, dcera trpí hypercholesterolemií, neléčí se), exkuřák.

V léčbě bylo nejprve žádáno o schválení inhibitoru PCSK9, pacient byl léčen alirokumabem 150 mg, nicméně po čtvrté dávce se objevily eflorescence, které po vysazení léčby vymizely. Opět bylo využito možnosti zahájit terapii inklisiranem. Byl zaznamenán výrazný pokles hodnot LDL cholesterolu (4,31 mmol/l před léčbou, 2,25 mmol/l po první dávce, 1,26 mmol/l po druhé dávce).

Třetí pacient, 65letý muž, BMI 24,7 kg/m², byl odeslán do našeho centra pro smíšenou dyslipidemii s intolerancí všech statinů (myopatie dolních končetin), ezetimibu (gastrointestinální obtíže) i evolokumabu. U pacienta byla potvrzena diagnóza myopatie. Pacient prodělal cévní mozkovou příhodu, kmenovou ischemii, jedná se o nemocného s generalizovanou aterosklerózou, hodnota LDL cholesterolu by měla být < 1,4 mmol/l.

Indikován byl opět inklisiran (284 mg s.c.) s výchozí hodnotou LDL cholesterolu 5,30 mmol/l. Po první dávce došlo k poklesu na 2,58 mmol/l a po druhé dávce na hodnotu 2,11 mmol/l. Došlo ke snížení i dalších lipidových parametrů.

Přednášející v závěru shrnula první zkušenosti s terapií inklisiranem. Léčba byla v plzeňském Centru preventivní kardiologie zahájena u 25 nemocných. Většinou se jednalo o pacienty v sekundární prevenci aterosklerotických KV onemocnění nebo o pacienty s familiární hypercholesterolemií v kombinaci s diabetes mellitus nebo aterosklerotickým KV onemocněním. Většina pacientů netolerovala maximální dávku běžně dostupných hypolipidemik (převážně statinů, ale i inhibitorů PCSK9, méně často ezetimib). U pacientů jsou dostupné výsledky lipidogramu po druhé dávce inklisiranu, tj. v devátém měsíci léčby. Většina pacientů je po třetí aplikované dávce inklisiranu, ale výsledky budou známy až po dalších šesti měsících. Ne všichni pacienti dosáhli cílových hodnot LDL cholesterolu, neboť netolerovali vysoké dávky statinů, ev. ezetimib. Kromě dvou pacientů došlo u všech k poklesu LDL cholesterolu o více než 50 % výchozí hodnoty před léčbou.

Literatura

[1]   Catapano AL, et al. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. Eur Heart J 2016; 37: 2999–3058.
[2]   Mach F, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2020; 41: 111–188.
[3]   Visseren FLJ, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Dostupné na: https://www.escardio.org
[4]   Backer GD, Jankowski P, Kotseva K, et al. Management of dyslipidaemia in patients with coronary heart disease: Results from the ESC‑EORP EUROASPIRE V survey in 27 countries. Atherosclerosis 2019; 285: 135–146.
[5]   Mayer O, Bruthans J, Rychecká M. Změny úrovně sekundární prevence ischemické cho­roby srdeční mezi lety 1995 a 2017. Vnitř Lék 2018; 64: 1190–1199.
[6]   Cífková R, Bruthans J, Wohlfahrt P, et al. Prevalence hlavních rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění v české populaci v letech 2015–2018. Studie Czech post‑MONICA. Cor Vasa 2020; 62: 6–15.
[7]   Kausik KR, Molemans B, Schoonen WM, et al. EU‑Wide Cross‑Sectional Observational Study of Lipid‑Modifying Therapy Use in Secondary and Primary Care: the DA VINCI study. Eur J Prev Cardiol 2021; 28: 1279–1289.
[8]   Ceral J, Habrdova V, Vorisek V, et al. Difficult‑to‑control arterial hypertension or uncooperative patients? The assessment of serum antihypertensive drug levels to differentiate non‑responsiveness from non‑adherence to recommended therapy. Hypertens Res 2011; 34: 87–90.
[9]   Jacobs MJ, Kleisli T, Rio JR, et al. Prevalence and control of dyslipidemia among persons with diabetes in the United States. Diabetes Res Clin Pract 2005; 70: 263–269.
[10] Libby P, Plutzky J. Diabetic Macrovascular Disease. The Glucose Paradox? Circulation 2002; 106: 2760–2763.
[11] Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta‑analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581–590.
[12] Cupido AJ, Kastelein JP. Inclisiran for the treatment of hypercholesterolaemia: implications and unanswered questions from the ORION trials. Cardiovascular Research 2020; 116: e136–e139.
[13] Raal FJ, Kallend D, Ray KK, et al. Inclisiran for the Treatment of heterozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020; 382: 1520–1530.
[14] Ray KK, Phil M, Wright RS, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med 2020; 382: 1507–1519.
[15] Souhrn údajů o přípravku Leqvio. Dostupné na: https://www.sukl.cz