Je třeba podávat inhalační kortikosteroidy u nemocných s CHOPN a s častými exacerbacemi?

Souhrn:
Multicentrická randomizovaná studie FLAME čelně srovnala účinky fixní duální bronchodilatace dlouhodobě působících anticholinergik a β2‑agonistů (LAMA/LABA) s fixní kombinací dlouhodobě působících β2‑agonistů a inhalačních kortikosteroidů (LABA/IKS) u symptomatických pacientů s častými exacerbacemi (kategorie D a B podle GOLD). Jednalo se o podávání 110 µg indacaterolu a 50 µg glykopyrronia jednou denně (1 680 pacientů) nebo o léčbu fixní kombinací 50 µg salmeterolu a 500 µg fluticasonu dvakrát denně (1 682 pacientů). Průměrná doba trvání chronické obstrukční plicní nemoci před vstupem do studie byla sedm let, před zařazením bylo 56 % nemocných léčeno inhalačními kortikosteroidy (IKS). Duální bronchodilatační fixní kombinace LAMA (long‑acting muscarinic antagonist)/LABA (long acting β2‑agonist) signifikantně více snižovala četnost exacerbací oproti kombinaci LABA s IKS (o 11 %, p = 0,003) a signifikantně prodloužila dobu do první exacerbace (o 16 %, p < 0,001). Výsledky studie byly konzistentní i v porovnaných podskupinách, kde byli srovnáváni mimo jiné pacienti, kteří již byli či nebyli léčeni inhalačními kortikosteroidy, byli či nebyli aktivními kuřáky, měli či neměli reverzibilní obstrukci, měli eosinofilii vyšší nebo nižší než 2 %. Závěry studie ukazují, že doposud upřednostňované podávání IKS u těchto pacientů nemusí být optimální volbou. Výsledky studie FLAME se budou jistě ještě podrobněji analyzovat a je otázkou, jakým způsobem ovlivní mezinárodní doporučení a klinickou praxi.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease – exacerbation – optimal therapy.

Summary:
Multicenter randomized FLAME head‑to‑head study compared the effect of fixed dose once‑daily long‑acting β2‑adrenergic agonist (LABA)/long‑acting muscarinic antagonist (LAMA) dual bronchodilator therapy versus fixed dose long‑acting β2‑adrenergic agonist/inhaled corticosteroids (LABA/ICS) in symptomatic patients experiencing frequent COPD exacerbations (category D and B according to GOLD classification). Patients were randomly assigned to receive either indacaterol 110 µg plus glycopyrronium 50 µg once daily (1,680 patients) or fixed dose combination of salmeterol 50 µg and fluticasone 500 µg twice daily (1,682 patients). The average duration of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) before study enrollment was seven years, and 56% of patients were treated with inhaled corticosteroids (ICS). Fixed dose LABA/LAMA dual bronchodilator therapy was significantly more effective in reducing the rate of COPD exacerbations compared to combination of LABA/ICS (11% lower rate; p = 0.003) and showed significantly longer time to the first exacerbation then did LABA/ICS (16% lower risk; p < 0.001). Trial results were consistent across the study subgroups, where patients were compared regarding to (among other parameters) their previous ICS treatment (pretreated versus treatment naive), smoking status (smokers versus non‑smokers), reversibility of obstruction (reversible versus irreversible), and blood eosinophil count (more versus less then 2%). Study results show that currently preferred use of ICS could not be an optimal treatment option in this group of patients. FLAME study results will certainly need more detailed analysis and there is a question how they will affect the international guidelines and clinical practice.

V časopise New England Journal of Medicine byly publikovány výsledky studie FLAME, která hodnotila průběh chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) u nemocných s významnou poruchou plicních funkcí, u nichž byla během posledního roku zaznamenána alespoň jedna exacerbace [1]. Fixní kombinace indacaterolu a glykopyrronia byla v prevenci dalších exacerbací účinnější než léčba salmeterolem a fluticasonem.

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je jedním z nejčastějších onemocnění dospělé populace. Patří mezi civilizační nemoci a odhaduje se, že postihuje až 10 % lidí starších 40 let [2]. Stárnutí populace a prodlužování aktivního věku znamená, že se CHOPN netýká pouze důchodců, ale že dopady nemoci jsou celospolečenské a vyžadují stále důraznější přístup. Výskyt lze z větší části ovlivnit prevencí, vyvolávající faktory zánětu a obstrukce dýchacích cest se však klinicky projevují až po dlouhé expozici. To znamená, že kouření a jiné zevní škodliviny navodí ireverzibilní změny a při rozpoznání nemoci již nelze zánět eliminovat. Typickým průběhem CHOPN je pak postupná progrese, kterou významně zhoršují exacerbace. Léčebné úsilí zatím realisticky směřuje ke zmírnění potíží, ke zpomalení zhoršování nemoci a ke snížení počtu exacerbací s cílem zlepšit kvalitu života. Podle dlouhodobého průběhu nemoci rozdělila studie ECLIPSE celkem 2 164 pacientů s CHOPN do několika skupin a frekvence exacerbací se ukázala jako charakteristický fenotypový parametr [3]. Tento aspekt se přesunul i do kategorií pacientů podle doporučení Globální iniciativy pro CHOPN (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) a do fenotypového přístupu, který je také vlastní českému doporučenému postupu léčby CHOPN [4]. U symptomatických nemocných s častými exacerbacemi a s významným snížením sekundové vitální kapacity plic (forced expiratory volume, FEV₁) je doposud standardem podávání kombinace dlouhodobě působících bronchodilatancií a inhalačních kortikosteroidů (IKS) na základě několika studií dokládajících potenciál snižování frekvence exacerbací [5,6]. V poslední době však sílí tlak na zúžení indikačního spektra této kombinace vzhledem k výskytu nežádoucích účinků, jako jsou mimo jiné soor, kožní změny nebo častější vznik pneumonie [7]. A na základě nových dat se naopak více prosazuje stále se rozšiřující skupina léků podávaných jako tzv. duální bronchodilatace, tedy fixní kombinace dlouhodobě působících anticholinergik (long acting muscarinic antagonist, LAMA) a dlouhodobě působících β₂ agonistů (long acting beta₂ agonist, LABA). Vývoj změn je postupný a opírá se o výsledky dřívějších studií prokazující srovnatelnost účinku na prevenci exacerbací mezi samotným LAMA a kombinací ­LABA/IKS a dále o zjišťování většího účinku duální bronchodilatace ve srovnání s monoterapií LAMA [8–10].

Inhalačně podaná dlouhodobě působící bronchodilatancia – preferenčně LAMA – jsou dle platného doporučení GOLD standardem léčby u nemocných trpících středně těžkou a těžkou CHOPN (od kategorie B) [2]. To znamená, že LAMA a LABA jsou doporučovány všem pacientům s výjimkou těch, kteří mají jen nízké riziko exacerbací a jen omezené symptomy. Léky ze skupin LAMA a LABA mají srovnatelný bronchodilatační účinek, ale jiné receptorové mechanismy klinického účinku. Při současném podání léků obou skupin lze farmakokineticky zdůvodnit synergický účinek, který se klinicky projeví větším ovlivněním plicních funkcí, zlepšením kvality života a snížením počtu exacerbací ve srovnání s monoterapií [10,11]. Tyto výsledky nutně vedly ke snaze srovnat působení fixní kombinace LAMA/LABA s kombinací ­LABA/IKS s cílem vyhnout se nežádoucím účinkům dlouhodobé steroidní léčby a dále zlepšit perspektivu nemocných se středně těžkou a těžkou CHOPN s vysokým rizikem exacerbací.

To byl i záměr studie nazvané FLAME, recentně publikované v časopise New England Journal of Medicine a prezentované na letošní konferenci Americké hrudní společnosti (American Thoracic Society, ATS) v San Francisku [1]. Multicentrická randomizovaná studie byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná a čelně srovnala účinky fixní duální bronchodilatace LAMA/LABA s fixní kombinací LABA/IKS (obr. 1). Konkrétně se jednalo o podávání 110 µg indacaterolu a 50 µg glykopyrronia jednou denně (n = 1 680 pacientů v rameni A) nebo o léčbu fixní kombinací 50 µg salmeterolu a 500 µg fluticasonu dvakrát denně (n = 1 682 pacientů v rameni B). Do studie byli zařazeni převážně pacienti z kategorie D podle GOLD (tedy ti s vysokým rizikem a s více symptomy), kteří tvořili přibližně tři čtvrtiny souboru, zbytek nemocných spadal do kategorie B (nízké riziko a více symptomů). Průměrná doba trvání CHOPN před vstupem do studie byla sedm let, 56 % nemocných bylo léčeno IKS před zařazením do studie. U všech nemocných byla dokumentována v přechozím roce minimálně jedna exacerbace vyžadující antibiotika a/nebo systémové kortikosteroidy a šlo o symptomatické pacienty (škála dušnosti mMRC stupně 2 a více). Vstupní postbronchodilatační FEV₁ se pohybovala v rozmezí 25–60 % náležité hodnoty. Do studie nebyli zařazeni nemocní s počtem eosinofilů v krvi vyšším než 600/mm³ a s bronchiálním astmatem v anamnéze se záměrem vyloučit pacienty se syndromem přesahu astmatu a CHOPN (Asthma and Chronic obstructive pulmonary disease Overlap Syndrome, ACOS). Po zařazení do studie začalo zaváděcí období, kdy se po dobu 28 dnů podávalo pouze tiotropium bez ohledu na předchozí léčbu. Pak už byli nemocní rozděleni do obou ramen a léčeni 52 týdnů s následnou 30denní bezpečnostní periodou. Sledované ukazatele zahrnovaly kromě jiného počet exacerbací, čas do první exacerbace, plicní funkce, zdravotní stav a také bezpečnost.

Primárním cílem studie bylo prokázat alespoň srovnatelnost fixní kombinace LABA/LAMA a kombinace LABA/IKS v účinku na snížení četnosti výskytu všech exacerbací CHOPN. Na základě uspořádání primárního cíle studie byl po splnění non inferiority testován i průkaz superiority (sekundární cíl). Exacerbace byly hodnoceny podle relativně jednoduchých, klasických Anthonisenových kritérií z roku 1987, tj. zhoršení aspoň dvou ze tří hlavních kritérií (dušnost, objem sputa při expektoraci, purulence sputa) anebo zhoršení jednoho z těchto kritérií a dalšího příznaku (bolest v krku, nachlazení, horečka, kašel, pískoty) [12]. Exacerbace byly rozděleny na lehké (zvládnuté pacientem), středně těžké (léčené systémovými kortikosteroidy a/nebo ATB) a těžké (vyžadující hospitalizaci nebo návštěvu pohotovosti). Exacerbace si pacienti zaznamenávali do elektronických diářů po celou dobu studie.

Duální bronchodilatační fixní kombinace LAMA/LABA signifikantně více snižovala četnost všech exacerbací oproti kombinaci LABA s IKS, a to o 11 % (3,59 exacerbace na pacienta a rok ve skupině léčené indacaterolem a glykopyrroniem oproti 4,03 exacerbace na pacienta a rok ve skupině léčené salmeterolem a fluticasonem, p = 0,003). Pokud se vyčlenily jen středně těžké nebo těžké exacerbace, toto snížení dosáhlo 17 % (0,98 exacerbace vs. 1,19 exacerbace, p < 0,001). Duál­ní bronchodilatace také oproti kombinaci s IKS signifikantně prodloužila dobu do první exacerbace (71 dnů oproti 51 dnům – což znamená 16% snížení rizika). Četnost těžkých exacerbací byla o 13 % nižší ve srovnání s kontrolní skupinou, toto zlepšení bylo ale nesignifikantní vzhledem k nízkému počtu těžkých exacerbací ve studii. Výsledky studie byly konzistentní i v porovnávaných podskupinách, kde jsou velmi zajímavá srovnání pacientů, kteří již byli či nebyli léčeni inhalačními kortikosteroidy, byli či nebyli aktivními kuřáky, měli či neměli reverzibilní obstrukci, měli eosinofilii vyšší nebo nižší než 2 %, a celá řada dalších pozorování (graf 1). Jedinou podskupinou, která měla z léčby LAMA/LABA přínos srovnatelný s léčbou LABA/IKS, byli nemocní s velmi těžkou CHOPN (GOLD 4). Duální bronchodilatace byla účinnější i ve zlepšení plicních funkcí a zdravotního stavu i ve snížení užití záchranné medikace. Porovnání bezpečnosti léčby ukázalo podle očekávání vyšší výskyt infekčních komplikací v rameni s léčbou LABA/IKS. Signifikantní bylo vyšší riziko pneumonie (4,8 % vs. 3,2 %, p = 0,017) v tomto rameni.

Výsledky studie FLAME se budou jistě ještě podrobněji analyzovat. Z dosavadního srovnání duální fixní bronchodilatace (indacaterol a glykopyrronium) oproti kombinaci LABA/IKS u skupiny pacientů se symptomy a s častými exacerbacemi vyplývá, že IKS u těchto pacientů nemusejí být upřednostňovanou léčebnou možností. Podle výsledků studie FLAME lze předpokládat, že jedinou podskupinou nemocných s CHOPN, která má z léčby IKS větší prospěch než z duální bronchodilatace, zůstávají nemocní s fenotypem ACOS a pravděpodobně i skupina pacientů s velmi těžkou nemocí, kde se ovšem nabízí více léčebných možností, např. triplexní terapie nebo podání inhibitorů PD4 (roflumilast). V nadcházejícím období nelze jednoznačně předpokládat, jak silný vliv bude mít studie FLAME na doporučené postupy a na klinickou praxi. Při veškerém respektu k preciznímu provedení studie je třeba připustit, že jde zatím o první srovnání tohoto typu. Sledování trvalo pouze rok a skupina s těžší CHOPN byla poměrně malá. Naskýtá se otázka, zda je možné výsledky očekávat při podávání všech kombinací LABA/LAMA. Zatím je kombinace indacaterol/glykopyrronium jedinou, která tyto výsledky prokázala. Určitě bude potřeba koncipovat další a delší studie, především si podrobněji všímat léčby těžších forem CHOPN a vyhodnocovat komorbidity a objektivní biomarkery exacerbací. Pro ambulantní praxi by ale měl platit jeden obecný závěr: pokud chci pomoci pacientovi s častými exacerbacemi CHOPN a mohu si vybrat lék (léky) s větší účinností a s menším množstvím nežádoucích účinků, zvolím tento léčebný postup. Zřejmě již brzká budoucnost může ukázat, kdy a za jakých okolností je tímto optimálním postupem duální bronchodilatace.