Kabazitaxel v léčbě karcinomu prostaty – zkušenosti z praxe

Léčba metastatického kastračně rezistentního karcinomu prostaty nabyla během několika posledních let zcela jiné podoby. K dispozici je celá řada nových léčiv s rozličnými mechanismy účinku. Pacienti jsou často polymorbidní, vyššího věku a s pokročilým onemocněním, které významně ovlivňuje kvalitu jejich života. Kabazitaxel je nové cytostatikum ze skupiny taxanů, které je indikováno ve 2. linii léčby po selhání chemoterapie s docetaxelem. Kazuistika popisuje případ 84letého nemocného v dobré fyzické kondici, který absolvoval úspěšnou léčbu kabazitaxelem v plné dávce bez závažnějších komplikací.

Úvod

Karcinom prostaty je nejčastějším maligním nádorem mužů ve vyspělých zemích. Jelikož se jedná o hormonálně dependentní nádorové onemocnění, představuje androgenní deprivace klíčovou léčebnou modalitu, a to zejména v pokročilé fázi choroby. Cílem androgenní deprivace je navodit kastrační hodnoty testosteronu (< 1,7 nmol/l) chirurgickou či chemickou cestou. Dříve či později dochází v průběhu choroby k nárůstu sérové koncentrace prostatického specifického antigenu (PSA) navzdory kastračním hodnotám testosteronu, tato fáze se pak nazývá kastračně rezistentní karcinom prostaty (castration resistant prostate cancer – CRPC). Bylo zjištěno, že nádorové buňky karcinomu prostaty si přesto zachovávají určitou míru závislosti na androgenní signalizaci i v prostředí o velmi nízké koncentraci sérových androgenů a androgenní signalizace nadále hraje ústřední roli v nádorovém růstu CRPC. Medián přežití nemocných s metastatickým CRPC bez onkologické léčby se pohybuje přibližně kolem 15 měsíců.Standardem 1. linie léčby metastatického CRPC je na základě dvou studií fáze III publikovaných v roce 2004 chemoterapie s docetaxelem v dávce 75 mg/m2 podávaným v třítýdenním režimu v kombinaci s prednisonem v dávce 10 mg/den. Docetaxel ve studii prokázal prodloužení celkového přežití, zmírnění bolesti a zlepšení kvality života ve srovnání s mitoxantronem [1]. Chemoterapie je indikována u symptomatických nemocných s kostním postižením nebo u nemocných s viscerálním metastatickým postižením. Léčebná odpověď na docetaxel může mít různě dlouhé trvání, v průměru však k selhání chemoterapie dochází u většiny pacientů během 6–8 měsíců.
Při selhání chemoterapie 1. linie existuje několik terapeutických modalit. V současné době jsou v České republice v této indikaci registrovány čtyři přípravky: cytostatikum kabazitaxel, inhibitor steroidogeneze abirateron acetát, antiandrogen enzalutamid a radionuklid alfaradin. Léčebnou alternativou zůstává i opakované podání docetaxelu (tzv. docetaxel-rechallenge), jež je možno zvažovat s ohledem na předchozí účinnost této léčby a její toleranci [2]. Selhání chemoterapie s docetaxelem v průběhu léčby či do tří měsíců od poslední dávky však jednoznačně svědčí o rezistenci nádorových buněk k chemoterapeutickému režimu. Mezi další léčebné možnosti, respektive mezi přípravky v běžné praxi používané ještě v nedávné době, patřilo cytostatikum vinorelbin; v České republice však tento lék ztratil v indikaci karcinomu prostaty úhradu. Další léčebnou modalitou je chemoterapie s mitoxantronem, který není pro tuto indikaci v České republice ani registrován, ale např. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) jej uvádí jako jednu z možných alternativ paliativní chemoterapie [3].

Kabazitaxel

Kabazitaxel je semisyntetický taxan, jehož protinádorový účinek spočívá v inhibici mikrotubulů při buněčném dělení. Pozitivních výsledků se dočkal ve studii fáze III TROPIC v roce 2010. Do studie bylo zařazeno 755 nemocných s CRPC, u nichž došlo k progresi onemocnění při chemoterapii s docetaxelem; pacienti byli randomizováni buď do ramene s kabazitaxelem podávaným v dávce 25 mg/m2 jednou za tři týdny intravenózně v kombinaci s prednisonem 10 mg/den nebo do ramene s mitoxantronem podávaným v dávce 12 mg/m2 ve shodném režimu s prednisonem 10 mg/den. V rameni s kabazitaxelem bylo dosaženo statisticky významného prodloužení celkového přežití 15,1 měsíce oproti 12,7 měsíce v rameni s mitoxantronem (p < 0,0001) a prodloužení přežití bez progrese (PFS – progression free survival) 2,8 měsíce vs. 1,4 měsíce (p < 0,0001). K poklesu PSA na více než polovinu původní hodnoty došlo častěji u pacientů s kabazitaxelem (39,2 % vs. 17,8 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 u nemocných v rameni s kabazitaxelem byla neutropenie (82 %) a průjem (6 %). Febrilní neutropenie se vyskytla u 8 % pacientů [4]. Aktuálně je kabazitaxel v České republice registrován a úhradu má schválenu od června 2013 u nemocných, u nichž došlo k selhání chemoterapie s docetaxelem během léčby či do tří měsíců od jejího skončení.

Kazuistika

Pacient, 74letý muž bez výraznějších potíží, byl v dubnu 2004 vyšetřen v rámci preventivní prohlídky, kdy mu byla zjištěna hodnota PSA 880 μg/l. Vzápětí podstoupil biopsii prostaty, kdy byla potvrzena diagnóza adenokarcinomu prostaty s Gleasonovým skóre 3 + 4, stadium T3bNXM1b, na scintigrafii s průkazem vícečetných osteoplastických lézí ve skeletu zejména Th a L páteře, v dorzálním průběhu X. žebra vlevo a v oblasti sterna. Následně pacient užíval až do května 2007 cyproteron acetát, kvůli dalšímu zvyšování hodnot PSA byla terapie ukončena a pacient podstoupil oboustrannou orchiektomii. Poté byl zařazen do studie ENTHUSE, v níž byli pacienti randomizováni do ramene se zibotentanem nebo do ramene s placebem. Studie byla ukončena v únoru 2011, kdy bylo odslepením prokázáno, že pacient byl zařazen do ramene s placebem. Na scintigrafii provedené v červnu 2011 byla zjištěna stacionární ložiska v páteři, nová ložiska zvýšené kostní přestavby ventrálně v lopatě kosti kyčelní vpravo a další drobná osteoplastická ložiska v dorzálním průběhu VII. žebra vlevo a ventrálně v hlavici levého femuru.

Byla zahájena terapie bikalutamidem v dávce 50 mg, přičemž v terapii pacient pokračoval až do dubna 2012, kdy byla ukončena pro další vzrůst hodnot PSA i kvůli radiologické progresi. V letech 2006 a 2008 navíc prodělal plicní embolii a byl několik let warfarinizován. Pro bolesti v oblasti kosti kyčelní začal rovněž užívat ibuprofen 400 mg a bylo naplánováno zahájení chemoterapie s docetaxelem v dávce 75 mg/m2 v třítýdenním intervalu na květen 2012. Nemocnému byla nabídnuta účast ve studii, kde se ke standardní chemoterapii přidala ještě imunoterapie pomocí autologních dendritických buněk. Před zahájením léčby byl nemocný převeden z terapie warfarinem na léčbu nízkomolekulárním heparinem. S ničím jiným se neléčil. Pacient absolvoval 7 cyklů chemoterapie s docetaxelem v dávce 75 mg/m2, v průběhu chemoterapie došlo k poklesu hodnot PSA z iniciálních 171,47 μg/l na 66,97 μg/l. Chemoterapii snášel nemocný celkově dobře, ale v září 2012 byla ukončena pro neuropatické potíže charakteru mravenčení v konečcích prstů na dolních končetinách a nejistotu při chůzi.

Imunoterapii absolvoval v celém rozsahu, celkově tedy plánovaných 10 aplikací. V lednu 2013 mu byl kvůli močové retenci zaveden permanentní močový katétr. Sérová koncentrace PSA začala po necelých třech měsících po skončení chemoterapie s docetaxelem opět stoupat. V dubnu 2013 byla na scintigrafii prokázána progrese nálezu, vytvořila se nová osteoplastická ložiska v pravém sakroiliakálním skloubení, došlo ke zhoršení nálezu v pravé lopatce a znovu se objevily bolesti. S ohledem na relativně dobrou léčebnou odpověď v průběhu chemoterapie s docetaxelem, ale s pouze krátce přetrvávajícím účinkem, byla nemocnému nabídnuta chemoterapie 2. linie s kabazitaxelem. Pacient absolvoval 10 cyklů léčby, od 7. cyklu léčby s dávkou kabazitaxelu redukovanou na 20 mg/m2 a od 9. cyklu v dávce 15 mg/m2, přičemž poslední cyklus byl aplikován v prosinci 2013. Celý průběh terapie se obešel bez závažných nežádoucích účinků, pacient si pouze stěžoval na únavu, sníženou výkonnost a anorexii, všechny tyto nežádoucí účinky byly stupně 1–2. Terapie byla provázena kontinuálním poklesem PSA z iniciální hodnoty 447,43 μg/l na konečnou hodnotu 75,1 μg/l. Pacientův stav je nyní stabilizovaný, nemocný je zcela soběstačný, bez bolestí a pravidelně dochází na terapii bisfosfonáty.

Diskuse

Kazuistika demonstruje velmi dobrou toleranci cytostatické léčby u pacienta ve vyšším věku, s minimálním výskytem nežádoucích účinků. Výhoda kabazitaxelu oproti docetaxelu je v tomto případě zřejmá především v absenci neurotoxicity, která může být mnohdy značně invalidizující. Ve 2. linii léčby existuje aktuálně několik terapeutických možností. Optimální léčebný postup je třeba zvážit především s ohledem na klinický stav nemocného, komorbidity, rozsah metastatického postižení (přítomnost viscerálních metastáz), rychlost nárůstu hodnot PSA-DT (PSA doubling time, zdvojovací čas), přítomnost symptomů a v neposlední řadě podle předchozí léčebné odpovědi na androgenní deprivaci či chemoterapii.

Nové přípravky prokázaly v klinických studiích prodloužení přežití u nemocných, u nichž došlo k selhání chemoterapie s docetaxelem. Tedy nejen cytostatikum kabazitaxel, ale rovněž přípravky jako abirateron, enzalutamid či alfaradin. V rozhodovacím procesu je třeba posoudit striktně individuálně, zdali po selhání chemoterapie s docetaxelem pokračovat v chemoterapii s jiným cytostatikem, či zda zvolit jiný mechanismus léčby a vrátit se k hormonální terapii. Rozhodujícími faktory jsou především celková kondice nemocného, odpověď na předchozí terapii a její snášenlivost.
Kabazitaxel má v České republice schválenu úhradu v indikaci u pacientů, u nichž došlo v průběhu léčby docetaxelem nebo do tří měsíců od ukončení této léčby k progresi onemocnění.

Jiným účinným přípravkem je inhibitor steroidogeneze abirateron acetát. Mechanismem účinku abirateronu je selektivní blokáda enzymu CYP17A1, který katalyzuje tvorbu kortizolu a dihydrotestosteronu v nadledvinách, varlatech a samotných nádorových buňkách. Jeho blokádou tedy dochází ještě k dalšímu poklesu sérové koncentrace testosteronu. Terapie je celkově velmi dobře tolerována. Abirateron acetát se podává perorálně v dávce 1000 mg denně v kombinaci s prednisonem a v České republice je registrován u mužů, u nichž došlo k progresi onemocnění v průběhu terapie docetaxelem v první linii či do tří měsíců od jejího ukončení. V terapii druhé linie je abirateron acetát rovněž hrazen pacientům, u kterých není možné v terapii 2. linie použít chemoterapii s taxany, zejména z důvodu jejich nežádoucích účinků. Dalším registrovaným lékem v této indikaci je antiandrogen enzalutamid. Jedná se o antiandrogen – blokuje vazbu androgenu na androgenní receptor a rovněž inhibuje přesun komplexu ligand-receptor do buněčného jádra. Enzalutamid má nejen vynikající léčebný efekt, ale také bezpečnostní profil. Vzhledem k tomu, že v našich podmínkách musíme respektovat vedle doporučení České onkologické společnosti především restrikce v podobě schválení úhrady léčebných přípravků ze strany plátců zdravotní péče, není enzalutamid zatím běžně dostupný, ale pouze prostřednictvím schválení žádosti na zdravotní pojišťovnu, tzv. paragrafu 16.
Posledním jmenovaným je alfaradin (radium-223). Jedná se o α-zářič, jehož výhodou je na rozdíl od β-zářičů vyzařování vysokého kvanta energie na krátkou vzdálenost. Vhodný je především pro nemocné s bolestivými kostními metastázami. Není však dosud zcela jasně definováno, ve které fázi léčby bude radionuklid indikován tak, aby se optimálně využilo jeho potenciálu.

Závěr