Kladribin – novinky z kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2020

Souhrn:
Kleinová P. Kladribin – novinky z kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2020. Remedia 2020; 30: 611–617.
Perorální kladribin je lékem ze skupiny tzv. chorobu modifikujících léků k terapii relabující‑remitující roztroušené sklerózy. Tento článek má za cíl shrnout nové poznatky o kladribinu, které byly představeny na kongresu ACTRIMS‑ECTRIMS 2020. Uvedeny jsou poznatky o účinnosti kladribinu z registračních studií a jejich extenzí, např. analýza časového rozložení relapsů ve studiích ­CLARITY a CLARITY Extension, subanalýza zaměřená na zmírnění neurologického postižení pacientů ve studii CLARITY Extension, studie MAGNIFY‑MS zkoumající nástup účinku kladribinu pomocí magnetické rezonance a hrubé výstupy studie CLASSIC‑MS, která zkoumá dlouhodobý efekt kladribinu. Shrnuty jsou prezentované zkušenosti z reálné praxe, které jsou v souladu s výsledky klinických studií. Uvedeny jsou i zkušenosti s léčbou kladribinem u osob, které byly dříve léčeny okrelizumabem a natalizumabem. Stručně jsou představeny údaje o průběhu nemoci COVID‑19 u osob léčených kladribinem. V závěru jsou zmíněny nově zahájené studie týkající se kladribinu, jež v budoucnu přinesou další poznatky o tomto léčivém přípravku.

Summary:
Kleinova P. Cladribine – news from the ACTRIMS‑ECTRIMS 2020 congress. Remedia 2020; 30: 611–617.
Cladribine tablets belong to so called disease‑modifying drugs used to treat relapsing‑remitting multiple sclerosis. This paper aims to summarize the new data concerning cladribine presented during the ACTRIMS‑ECTRIMS 2020 convention. Data regarding cladribine efficacy from registration studies and their extensions are presented, for example, an analysis of time distribution of relapses during CLARITY and CLARITY Extension studies, a subanalysis focused on disability improvement during CLARITY Extension study, MAGNIFY‑MS study focusing on efficacy onset of cladribine using magnetic resonance imaging and coarse outcomes of CLASSIC‑MS study examining long‑term effect of cladribine. Real world data about cladribine are summarized which are in congruence with results of clinical studies. Also, experience with cladribine in people previously treated with ocrelizumab and natalizumab is presented. Currently available data about COVID‑19 course in people treated with cladribine are given briefly. Finally, recently initiated studies focusing on cladribine are recounted. These are expected to further contribute to our current knowledge of cladribine.

Key words: ACTRIMS‑ECTRIMS 2020, cladribine, relapsing‑remitting multiple sclerosis, CLARITY Extension, MAGNIFY‑MS, CLASSIC‑MS.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému, jehož průběh ovlivňuje řada registrovaných léčiv, tzv. chorobu modifikujících léků (disease modifying drugs, DMDs). Mezi ně patří i per­orál­ní kladribin, který byl pro léčbu relabující remitující RS (RR RS) v České republice registrován v roce 2018. Jedná se o proléčivo – analog deoxyadenosinu, k němuž jsou nejvíce vnímavé T a B lymfocyty, a to z důvodu konstitučně vysoké koncentrace aktivujícího enzymu deoxycytidinkinázy a nízké koncentrace 5᾽ nukleotidázy. Aktivní forma kladribinu pak působí jako antimetabolit v syntéze DNA a poškozuje mitochondrie, což vede k apoptóze převážně T a B lymfocytů (včetně jejich autoreaktivních forem) s relativně zachovanými počty buněk přirozené imunity. Následuje repopulace T a B lymfocytů z prekurzorových buněk kostní dřeně. Právě T a B lymfocyty jsou přitom považovány za klíčové v patogenezi RS [1].

I po uvedení do klinické praxe jsou publikovány nové poznatky o kladribinu. Na kongresu ACTRIMS ECTRIMS (American Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis/European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis) 2020 byla prezentována řada nových údajů o jeho účinnosti a bezpečnosti, pocházejících z klinických studií i ze sběru dat z běžné klinické praxe. Prezentovány byly i zkušenosti s onemocněním COVID 19 u pacientů léčených kladribinem.

Klinické studie a účinnost kladribinu

Studie CLARITY a CLARITY Extension prokázaly význam­né snížení počtu relapsů u pacientů s RR RS léčených kladribinem. Tento efekt byl u pacientů sledovaných ve dvouleté studii CLARITY, jimž byla podávána kumulativní dávka 3,5 mg/kg během 14 měsíců, srovnatelný s výsledky u pacientů sledovaných ve studii CLARITY Extension, jimž bylo v dodatečných léčebných pulzech podáno dalších 3,5 mg/kg kladribinu s odstupem průměrně 40,3 týdne po ukončení studie CLARITY do celkové kumulativní dávky 7 mg/kg. U léčených dávkou 3,5 mg/kg kladribinu (tj. pacienti ze studie CLARITY a pacienti z placebové větve studie ­CLARITY Extension) se méně často vyskytla těžká lymfopenie [2]. Post hoc analýza časového rozložení relapsů v průběhu pěti let od zahájení léčby kladribinem v těchto studiích ukázala, že výskyt relapsů se pohybuje mezi 0,15‒0,1/rok, přičemž nejvyšší výskyt byl pozorován v prvním roce, tedy v období před dosažením celkové doporučené dávky 3,5 mg/kg, nikoliv však preferenčně v prvních šesti měsících (graf 1) [3].

Rychlost nástupu účinku kladribinu zkoumala mezinárodní skupina autorů ve studii MAGNIFY MS. Jedná se o dvouletou open label multicentrickou studii, jíž se účastní 270 osob s vysoce aktivní RS, které zahajují léčbu kladribinem. Vysoce aktivní RS je definována výskytem jednoho relapsu v předchozím roce při léčbě DMD a současně přítomností alespoň jedné gadolinium enhancující léze na magnetické rezonanci (MRI) mozku nebo devíti novými T2 lézemi na MRI nebo výskytem dvou relapsů v předchozím roce při léčbě/bez léčby. Cílem studie je určení doby nástupu účinku kladribinu pomocí často prováděného MRI vyšetření mozku. Prozatím byla představena data z prvních šesti měsíců léčby. V tomto období bylo vyšetření MRI provedeno při zahájení léčby kladribinem a v měsících 1, 2, 3 a 6. Pokles výskytu gadolinium enhancujících lézí byl statisticky významný již ve druhém měsíci léčby kladribinem a během prvních šesti měsíců léčby dále klesal [4].

Dlouhodobou účinností kladribinu se zabývá stále probíhající studie CLASSIC MS. Prezentovaná interim data pocházela od 147 subjektů: 93 subjektů původem ze studie CLARITY, 79 ze studie CLARITY Extension a 54 subjektů ze studie ORACLE MS. Ta sledovala efekt kladribinu u pacientů s klinicky izolovaným syndromem (clinically isolated syndrome, CIS). Celkem 130 pacientů bylo léčeno kladribinem. Medián sledování od poslední návštěvy v mateřské studii byl 10,03 roku (rozptyl 8,3–14,2), 60 % subjektů byly ženy. Průměrný věk činil 48,1 roku (směrodatná odchylka [SD]  0,4) a průměrné trvání choroby 14,78 roku (SD 10,69). Hodnota na Expanded Disability Status Scale (EDSS) při zahájení mateřské studie byla v průměru 2,61 ± 1,19, při zahájení studie CLASSIC MS 3,25 ± 2,07. Z výsledků vyplývá, že 94,6 % pacientů bylo schopno chůze, 83,7 % bylo schopno chůze bez pomůcky a 63,3 % nebylo po účasti v mateřské studii léčeno dalším DMD. Z 54 pacientů, kteří byli převedeni na další léčbu DMD, bylo 45 pacientů léčeno injekčním DMD, 21 z nich bylo následně převedeno na jiný typ léčby RS (obr. 1) [5]. Jedná se o poměrně hrubé hodnocení progrese RS, hodnocení výskytu relapsů, progrese neurologického postižení nebo výskytu MRI lézí nebyly prezentovány. Pokud se podaří získat údaje od vyššího počtu subjektů a budou k dispozici bližší výsledky hodnotící aktivitu RS, mohla by se studie stát vodítkem pro management pacientů po uplynutí prvních čtyř let od zahájení léčby.

Zajímavým potenciálním efektem léčby je zmírnění neurologického postižení. Post hoc analýza studie CLARITY Extension hodnotila četnost a délku trvání zlepšení skóre EDSS u pacientů s RR RS léčených kladribinem. Zahrnuto bylo 244 nemocných s časnou léčbou, jimž byl kladribin podán v prvních dvou letech studie, a 284 nemocných s pozdní léčbou kladribinem, jimž bylo v prvních dvou letech podáváno placebo. Charakteristiky pacientů s časnou a pozdní léčbou byly následující: průměrný věk 38 a 38 let, zastoupení žen 67,3 a 63,9 %, medián EDSS při zahájení 2,5 a 2,5, medián trvání choroby 2,56 a 3,36, průměrný počet relapsů v předcházejícím roce 1,3

5 a 1,31, průměrný počet gadolinium enhancujících MRI lézí 1,07 a 0,85. Kumulativní incidence zlepšení EDSS potvrzeného po šesti měsících představovala u časně léčené skupiny 16,6 % v roce 2 a 22,7 % v roce 5. U pozdně léčené skupiny dosáhlo zlepšení EDSS 11,1 % pacientů v roce 2 a 17,4 % v roce 5 (p = 0,10). Prevalence zlepšení EDSS byla po dvou letech u časně léčené skupiny 15,6 % oproti 9,3 % u pozdně léčené skupiny a 12,7 % oproti 8,6 % po pěti letech (p = 0,048), graf 2. Po dvou letech léčby tedy 15 % pacientů dosáhlo zlepšení EDSS, které přetrvalo po dobu pěti let [6].

Bezpečnost kladribinu

Na kongresu byla prezentována aktualizovaná data o bezpečnosti podání kladribinu z registru PREMIERE, který shromažďuje údaje pacientů ze studií CLARITY, CLARITY Extension a ORACLE MS (923 pacientů léčených kladribinem), a ze zdrojů dat o nežádoucích událostech v běžné klinické praxi do července 2020 (n = 18 463). Výskyt infekcí a malignit v běžné klinické praxi nepřevyšoval výskyt v klinických studiích. Výskyt herpes zoster byl přibližně třikrát nižší (tab. 1). Možným vysvětlením by dle autorů mohlo být to, že v běžné klinické praxi je kladribin v druhém roce léčby podán až po normalizaci počtu lymfocytů, zatímco v klinických studiích byl podáván dle protokolu v týdnu 48 a 52 [1,2]. Druh a četnost nežádoucích událostí z běžné klinické praxe byly v souladu s údaji z klinických studií [7].

Data z reálné praxe

V běžné klinické praxi se setkáváme s pacienty, kteří se liší od populace, u níž byla léčiva testována v klinických studiích. Proto je důležité sbírat a analyzovat data z reálné praxe.

Na kongresu ACTRIMS ECTRIMS 2020 byly prezentovány čtyři kohorty pacientů léčených kladribinem. Největší soubor, který zahrnul 559 pacientů, z toho 496 s RR RS, pochází z mezinárodní databáze MSBase [8]. Další soubory pocházejí ze dvou RS center z Lisabonu (53 pacientů) [9,10], z jednoho RS centra v Madridu (85 pacientů) [11] a z Dubaje (88 pacientů) [12]. Charakteristiky souborů a základní údaje o bezpečnosti a účinnosti kladribinu shrnuje tabulka 2. Pozorování všech autorů jsou v souladu se zkušenostmi s kladribinem z klinických studií.

Přechod pacienta na jiný lék (switch)

Další oblastí, kde klinické studie s léčebně naivními pacienty neposkytují odpovědi, je typicky problematika změny terapie a bezpečného převedení nemocného z jednoho léku na druhý. Vodítkem mohou být zkušenosti z běžné klinické praxe. Skupina australských autorů prezentovala data o bezpečnosti přechodu z okrelizumabu na kladribin u 20 pacientů s RR RS. V souboru bylo 15 žen s průměrným věkem 47 let, průměrné trvání RS 12,5 roku, EDSS v době změny léčby 5,5, průměrný počet DMDs před změnou léčby pět. Doba od posledního podání okrelizumabu do podání kladribinu se pohybovala v rozmezí od šesti do 24 měsíců s průměrem 12,5 měsíce. Léčba kladribinem byla zahájena po dosažení počtu lymfocytů 0,8 × 10⁶/ml. Po podání kladribinu se u jednoho pacienta rozvinula přechodná lymfopenie 3. stupně, lymfopenie 4. stupně nebyla zachycena. Podle měření u osmi pacientů došlo k mírnému zvýšení koncentrace imunoglobulinu G po 12 měsících od zahájení léčby kladribinem z 8,5 na 9,19 g/l (p = 0,007). Výskyt lymfopenie nepřevyšoval výskyt očekávaný u léčebně naivních pacientů. Publikaci dat o účinnosti autoři plánují [13].

Skupina autorů z Německa představila bezpečnostní data 50 pacientů ze studií CLEVER a CLADQoL, kteří byli převedeni na kladribin z natalizumabu. Charakteristiky pacientů ze studií CLEVER (n = 23) a CLADQoL (n = 27) byly následující: zastoupení žen 78,3 a 70,4 %, průměrný věk 41,6 a 39,2 let, podíl sekundárně progresivní RS (SP RS) 13,0 a 7,4 %, trvání RS průměrně 95,1 a 142,2 měsíce, EDSS 3,5 ± 1,79 (n = 18) a 3,06 ± 1,76 (n = 16). U 34,7 % pacientů ve studii CLEVER a 59,3 % ve studii CLADQoL došlo ke změně léčby z důvodu rizika rozvoje progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Latence mezi poslední infuzí natalizumabu a první tabletou kladribinu byla průměrně 3,2 a 3,4 měsíce. U tří pacientů byly zaznamenány čtyři závažné nežádoucí události (dvakrát relaps RS, jednou infarkt myokardu a jednou dušnost). Závažné oportunní infekce, včetně PML, zaznamenány nebyly [14].

COVID 19 u pacientů léčených kladribinem

Největší dosud publikovaný soubor pacientů s RS léčených kladribinem, kteří prodělali onemocnění COVID 19, zahrnoval 46 osob [7,15]. Nikdo z nemocných nevyžadoval umělou plicní ventilaci a nikdo nezemřel (obr. 2). Na kongresu ACTRIMS ECTRIMS 2020 bylo dále prezentováno pět případů – tři pacienti zahrnutí do klinických sledovaní fáze IV ­CLARIFY MS a MAGNIFY MS (v hodnocení je sledováno 680 osob) [16] a dva pacienti z běžné klinické praxe RS centra v italském Miláně, které kladribinem léčí 56 osob [17]. Z pěti pacientů byli dva hospitalizováni (na 1 den a 15 dní), bez nutnosti podávání kyslíku nebo umělé plicní ventilace. Zajímavé je, že mírný až středně těžký průběh COVID 19 byl zaznamenán i u pacientů, kteří onemocněli během prvních dvou měsíců léčby kladribinem. Italští autoři spekulují, že v těchto případech mohlo podávání kladribinu předejít cytokinové bouři, která se podílí na zhoršení stavu pacientů s nemocí COVID 19.

Jaké budou další poznatky

Další sjezdy mohou o kladribinu přinést nové zajímavé poznatky. Například norští autoři zahájili nábor pacientů s RR RS do studie NOR MS. Jedná se o prospektivní randomizovanou open label studii, která hledá odpověď na otázku, zda biosimilární rituximab v léčbě remitující RS není horší než kladribin [18].

Britští autoři představili CHARIOT MS, prospektivní randomizovanou, placebem kontrolovanou studii, která bude zkoumat bezpečnost a účinnost léčby kladribinem u pacientů se vstupním EDSS 6,5‒8,5, bez horního věkového omezení. Studie bude primárně hodnotit funkci horních končetin pomocí vyšetření Nine Hole Peg Test [19].