Klinická studie CORONA Je podávání statinů indikováno i u nemocných se symptomatickým systolickým srdečním selháním?

Přestože se statiny staly jedním ze základních léků kardiovaskulární prevence, jejich úloha v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním není vůbec jasná. Z intervenčních statinových studií totiž byli nemocní se symptomatickým srdečním selháním vyloučeni. V některých retrospektivních epidemiologických studiích se dokonce zdá, že čím nižší je plazmatická koncentrace cholesterolu, tím horší je prognóza nemocného se srdečním selháním. Proto byla zahájena klinická studie CORONA, která má prokázat, zda nový statin – rosuvastatin – zlepší přežívání nemocných se symptomatickým systolickým srdečním selháním ischemické etiologie a sníží jejich morbiditu. V současné době byl ukončen náběr do této studie, randomizováno bylo 5 000 nemocných. Výsledky by měly být k dispozici koncem roku 2007.

Úvod

Chronické srdeční selhání představuje jeden z největších a stále narůstajících problémů ve všech rozvinutých zemích světa a má významný dopad na jejich zdravotní systémy. Odhady prevalence srdečního selhání v populaci rozvinutých zemí se pohybují mezi 0,4–2,0 % [1, 2]. Konzervativní odhady říkají, že přibližně 4 miliony nemocných v Evropě a 2 miliony v USA trpí srdečním selháním a očekává se, že tato čísla budou v následujících desetiletích výrazně narůstat. Příčinou bude neustále se zvětšující podíl starých lidí v populaci a zlepšující se přežívání nemocných po prodělaném akutním infarktu myokardu. Odhaduje se, že 90 % nových případů srdečního selhání se objeví u nemocných starších než 60 let.

Prognóza srdečního selhání je obecně velmi špatná. Přibližně polovina nemocných, u kterých je srdeční selhání nově diagnostikováno, zemře do 4 let, a z těch, kteří mají těžké srdeční selhání, umírá polovina během jednoho roku [2,3]. Srdeční selhání je důvodem podstatné části hospitalizací z kardiovaskulárních důvodů – přibližně 20 % přijetí do nemocnice a 30 % hospitalizačních dnů. Celkové náklady na léčbu srdečního selhání se odhadují na 1–2 % celkových výdajů na zdravotnictví, přičemž hospitalizace tvoří asi dvě třetiny těchto nákladů [4].

Současná na důkazech založená léčba srdečního selhání způsobeného systolickou dysfunkcí levé komory spočívá hlavně v inhibici neurohumorální aktivace, která vzniká při selhání levé komory jako pumpy. Bylo jednoznačně prokázáno, že inhibitory ACE v kombinaci s diuretiky zlepšují prognózu i symptomy [5]. Později bylo prokázáno, že přidání b-blokátorů [6–8] a blokátorů aldosteronu [9,10] dále zlepšuje prognózu nemocných. S rozpačitými výsledky byly zkoušeny také blokátory receptorů AT₁ pro angiotenzin II. I když neinhibují neurohumorální aktivaci, mají příznivé účinky také další léky – digoxin a kombinace hydralazinu s dlouhodobě účinkujícími nitráty. U mnoha nemocných se podávají i další léky, jako např. antianginózní přípravky, perorální antidiabetika, acetylsalicylová kyselina, perorální antikoagulancia a další. V klinické praxi to znamená, že nemocný s chronickým srdečním selháním často užívá 5–10 různých léků. I přes takovouto komplexní léčbu zůstává mortalita nemocných se srdečním selháním stále vysoká. Proto se neustále hledají další léky, které by, přidány ke stávající standardní léčbě, zlepšily prognózu, snížily morbiditu a zlepšily kvalitu života nemocných s chronickým srdečním selháním. Jedním z takovýchto léků by mohly být statiny.

O statinech u srdečního selhání chybí data

Intervenční studie se statiny u nemocných s manifestní ischemickou chorobou srdeční (sekundární prevence) i u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem (primární prevence) jednoznačně prokázaly, že statiny snižují mortalitu i morbiditu nemocných, preventivně působí především na vznik akutní koronární příhody. Jejich příznivý účinek je přímo úměrný snížení plazmatických koncentrací LDL, případně celkového cholesterolu [11,12]. Vysvětluje se to schopností statinů stabilizovat aterosklerotické pláty a zlepšovat endoteliální funkci. Možné jsou i jiné, na snížení koncen-trací plazmatických lipidů nezávislé, tzv. pleiotropní účinky statinů. Vzhledem k tomu, že etiologicky vzniká chronické srdeční selhání u zhruba 70 % nemocných na podkladě ischemické choroby srdeční, zdá se být logické dovozovat, že statiny sníží mortalitu a morbiditu i u nemocných s chronickým srdečním selháním. Z této úvahy také vycházeli autoři Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání České kardiologické společnosti, když konstatovali, že indikace hypolipidemik pro nemocné s chronickým srdečním selháním ischemické etiologie je stejná jako pro nemocné s ICHS v sekundární prevenci [13]. Nicméně je třeba upozornit, že prakticky ze všech velkých intervenčních studií se statiny byli nemocní s manifestním srdečním selháním vyloučeni. Ze studie 4S byli vyloučeni všichni nemocní se srdečním selháním, kteří vyžadovali léčbu digoxinem, diuretiky nebo vazodilatancii. Také ze studií WOSCOPS, AFCAPS, CARE, LIPID, ALLHAT-LLT a ASCOT-LLA byli vyloučeni všichni nemocní se symptomatickým srdečním selháním. Do studie HPS nemohli být zařazeni nemocní s těžkým srdečním selháním. Prakticky v žádné z těchto studií nebyla měřena ejekční frakce levé komory. Žádná z dosud provedených intervenčních studií se statiny tedy nepřinesla žádné informace o účinku sta-tinů na nemocné s chronickým srdečním selháním. Proto je vědecky správnější postoj, který zaujali autoři Doporučení pro diagnostiku a léčbu srdečního selhání Evropské kardiologické společnosti [14]. Ti se k použití statinů v léčbě nemocných s chronickým srdečním selháním vůbec nevyjadřují.

Statiny by mohly i škodit

Proč bychom nemocným s chronickým srdečním selháním, zejména těm, u kterých se rozvinulo na podkladě ischemické choroby srdeční, např. po prodělaném infarktu myokardu, neměli podávat statiny? Především proto, že neexistují žádná data z klinických studií, která by dokazovala, že statiny přinášejí nemocným se systolickým srdečním selháním nějaký benefit. Naopak, existují epidemio-logická data z retrospektivních studií dokládající, že nízká plazmatická koncentrace cholesterolu je spojena s horší prognózou chronického srdečního selhání [15–17]. Jsou definovány minimálně dva potenciálně škodlivé účinky statinů u chronického systolického srdečního selhání. Tím prvním je, že statiny inhibují syntézu mevalonátu, a tím potlačují tvorbu ubichinonu (koenzymu Q 10). Ten je klíčovou molekulou mitochondriálního dýchacího řetězce a jeho nedostatek může zvyšovat oxidační stres. Tímto mechanismem mohou statiny nepříznivě ovlivňovat funkci mitochondrií a zhoršovat funkci myokardu, zejména při jeho systolickém selhávání [17,18]. Druhým potenciálně škodlivým mechanismem je, že snížení lipoproteinů může mít za následek snížení ochrany proti endotoxinům, které se dostávají do cirkulace ze střeva [17,19–21]. Lipoprotei-ny totiž tyto endotoxiny na sebe vážou a detoxikují je. Dalším nezanedbatelným faktorem je polyfarmacie. Jak bylo řečeno již výše, nemocní s chronickým srdečním selháním jsou již dnes léčeni 5–6 léky – diuretiky, inhibitory ACE, b-blokátory, digoxinem, spironolactonem a kyselinou acetylsalicylovou. K tomu je nutno připočíst i další léky na komorbidity. Kombinace léků zvyšuje náklady na léčbu, snižuje ochotu nemocných léky brát a zvyšuje riziko lékových interakcí. Otázka proto nezní pouze, zda je etické nepodat nemocnému se srdečním selháním statin, který by mu mohl být prospěšný, ale také, zda je etické takovému nemocnému statin k jeho standardní a na důkazech založené léčbě přidat, i když chybí důkazy z randomizovaných studií, že mu přidání statinu nějaký prospěch vůbec přinese, či že mu dokonce neuškodí.

Odpověď přinese studie CORONA

Z výše řečeného jasně vyplývá, že je naprosto nezbytné provést randomizo-vanou mortalitní studii, která by jednoznačně odpověděla na dosud nezodpovězenou otázku, zda podávání statinů nemocným s chronickým systolickým srdečním selháním škodí, nebo prospívá. Taková studie již byla zahájena pod akronymem CORONA (COntrolled ROsuva-statin MultiNAtional Study in Heart Failure). Je to randomizovaná, dvojitě zaslepená a placebem kontrolovaná studie fáze III, která má potvrdit pracovní hypotézu, že příznivé účinky nového a nejúčinnějšího statinu – rosuvastatinu – jasně převáží potenciální rizika snížení plazmatických koncentrací cholesterolu a že přidání rosuvastatinu ke stávající standardní léčbě povede u nemocných s chronickým symptomatickým systolickým srdečním selháním ke zlepšenému přežívání, snížené morbiditě a lepší kvalitě života.

Náběr nemocných do studie začal 1. září 2003 s plánem získat během 18 měsíců ve 400 centrech ve 20 zemích (19 evropských + Jihoafrické republice) celkem 4 950 nemocných se symptomatickým systolickým srdečním selháním (NYHA II–IV) ischemické etiologie, s ejekční frakcí <_ ≤0,40 u nemocných ve funkční třídě NYHA III–IV a ≤<_ 0,35 u nemocných ve funkční třídě NYHA II, kteří jsou ve stabilizovaném klinickém stavu a na optimální standardní léčbě chronického srdečního selhání. Plazmatická koncentrace celkového i LDL cholesterolu nehrála při náběru do studie roli, mohla být normální i zvýšená. Nemocní ovšem nesměli při vstupu do studie užívat hypolipidemickou léčbu. Po dvoutýdenní jednoduše zaslepené vstupní periodě byli nemocní randomizováni v poměru 1 : 1 buď k užívání rosuvastatinu v jedné denní dávce 10 mg, nebo k užívání placeba. Průměrná doba sledování je plánována na 3 roky. Primárním cílem studie CORONA je zjistit, zda rosuvastatin sníží výskyt kombinovaného ukazatele – součtu kardiovaskulárních úmrtí, nefatálních infarktů myokardu a nefatálních mozkových cévních příhod. Jako sekundární cíl je sledován výskyt řady předdefinovaných sekundárních ukazatelů, jako je celková mortalita, kardiovaskulární mortalita, specifická mortalita z různých příčin, jakákoliv koronární příhoda, celkový počet hospitalizací a hospitalizací ze specifických příčin. Mezi terciárními cíli figuruje celková bezpečnost a snášenlivost rosuvastatinu, funkční stav nemocných vyjádřený třídou NYHA, kvalita života a další.

Náběr nemocných do studie proběhl celkem podle plánu a byl ukončen 25. února 2005. Plánovaného počtu 4 950 randomizovaných nemocných bylo dosaženo 14. března 2005, tedy jen o 14 dnů později, než se plánovalo. Vzhledem k tomu, že v době psaní tohoto článku bylo ještě několik desítek nemocných ve vstupní periodě, je jisté, že konečný počet randomizovaných nemocných přesáhne 5 000. Česká republika se na náběru nemocných do studie CORONA významně podílela. Ve 23 českých centrech bylo randomizováno 500 nemocných, což je dvakrát více, než bylo původně plánováno, a představuje to 10 % všech nemocných ve studii randomizovaných. Tím se stala Česká republika v této studii dru-hou nejúspěšnější zemí po Holandsku, kde bylo randomizováno skoro 750 nemocných, ovšem v 75 centrech. Studie CORONA je pozoruhodná i tím, že je to jedna z prvních velkých studií, ve které probíhá vše elektronicky přes internet – od zařa-zování a randomizace nemocných, přes záznamy o jejich návštěvách, až po posílání a zodpovídání dotazů a vysvětlení.

Klinické charakteristiky 5 000 nemocných randomizovaných ve studii CORONA viz tab. 1.

Průměrný věk je 73 let, což dobře odpovídá průměrnému věku nemocných s chronickým srdečním selháním v populaci. Plánovaný podíl žen byl 35 %, skutečný podíl žen je ale výrazně nižší, jen 24 %. Nemocní měli při zařazení do studie normální průměrné hodnoty krevního tlaku, ale 63 % z nich má v anamnéze hypertenzi. Takřka třetina nemocných (30 %) má diabetes mellitus a 61 % je po prodělaném infarktu myokardu. O tom, že nemocní jsou na optimální standardní léčbě chronického systolického srdečního selhání, svědčí fakt, že 92 % z nich užívá nějaké diuretikum, 91 % buď inhibitor ACE, nebo blokátor receptorů AT₁ a 75 % b-blokátor (tab. 2).

Odpověď na otázku, zda je indikováno podávání statinů také nemocným s chronickým symptomatickým systolickým srdečním selháním, dostaneme pravděpodobně koncem roku 2007, kdy by měla studie CORONA skončit.