Klinické zkušenosti s adalimumabem v terapii axiálních spondylartritid

Následující dvě kazuistická sdělení popisují klinické zkušenosti s adalimumabem v terapii rozdílných forem axiální spondylartritidy provázených různými muskuloskeletálními a extraartikulárními projevy onemocnění. Je prezentován účinek léčby jak u definitivní radiografické formy onemocnění, tedy u ankylozující spondylitidy s recidivujícími předními uveitidami, tak i u neradiografické formy axiální spondylartritidy s vysokou aktivitou onemocnění a četnými periferními projevy muskuloskeletálního postižení u mladého muže. V obou těchto případech nebylo standardní léčbou nesteroidními antirevmatiky, chorobu modifikujícími léky a kortikoterapií dosaženo snížení aktivity ani potlačení extraskeletálních projevů nemoci. Zavedením biologické léčby došlo k významné a setrvalé redukci zánětlivé aktivity a tím ke zlepšení kvality života obou mladých mužů. V obou případech se pacienti mohli vrátit do pracovního procesu, což je i z ekonomického hlediska jistě důležitým aspektem biologické léčby, který tak vyvažuje její finanční náročnost.

Seznam zkratek

AAU – akutní přední uveitida; AS – ankylozující spondylitida; ASAS – Assessment of SpondyloArthritis international Society; ASDAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score; axSpA – axiální spondylartritida; BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, Index aktivity ankylozující spondylitidy; BASFI – Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index; C páteř – cervikální, krční páteř; CRP – C-reaktivní protein; DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs, chorobu modifikující antirevmatické léky; FW – sedimentace erytrocytů; L páteř – lumbální, bederní páteř; NSA – nesteroidní antirevmatika; nxSpA – neradiografická axiální spondylartritida; SI skloubení – sakroiliakální, křížovo-kyčelní skloubení; SpA – spondylartritida; TNFα – tumor nekrotizující faktor alfa

Kazuistika 1

Muž ve věku 26 let prodělal v únoru 2011 horečnatou infekci horních cest dýchacích, která byla přeléčena antibiotiky. S odstupem tří týdnů se postupně objevily bolesti a otoky kloubů na rukou a nohou, ztuhlost a bolesti v oblasti beder a šíje, a proto byla znovu indikována antibiotická léčba. V dubnu 2011 byl pacient hospitalizován na ortopedii pro akutní algie kyčlí, bolestivý otok kloubů na rukou a nohou s elevací hladin CRP (103,4 mg/l). Byla aplikována infuzní antibiotická terapie Cefzilem^® (cefprozil), analgetická terapie a pulzní terapie Solu-Medrolem^® (methylprednisolon) v dávce 4krát 250 mg.

Při prvním revmatologickém vyšetření v květnu 2011 dominovala v klinickém nálezu daktylitida III. prstu levé ruky a palce pravé dolní končetiny, artritidy obou zápěstí, entezitida úponu plantární fascie na patní kost vlevo, algie obou kyčlí, celkově myalgie. Vyšetření páteře bylo ovlivněno výraznými bolestmi kyčlí a beder: Thomayerova distance 52 cm, Schoberova distance 3,8 cm, dechové exkurze v normě, fleche 0 cm. V laboratorním nálezu byla přítomna elevace hodnot CRP (CRP 59,1 mg/l) a zvýšená sedimentace erytrocytů (FW 57 mm/h), mikrocytární anémie a mírná elevace hodnot jaterních testů. Imunologické laboratorní testy byly negativní, sérologické testy byly kromě pozitivity IgG protilátek proti Chlamydia trachomatis také kompletně negativní. Byla prokázána pozitivita antigenu HLA-B27. Při doplnění anamnestických údajů pacient udával epizodické mírné bolesti beder a krční páteře trvající přibližně 1,5 roku, od dubna roku 2011 již výrazné setrvalé algie beder a kyčlí. Na rtg snímku páteře jsme prokázali jen lehké dorzální posuny bederní páteře (L2–4 do 3 mm), ostatní nález byl bez patologie, na SI skloubeních jen jednostranně náznak subchondrální sklerotizace. Vyšetření pomocí ultrazvuku prokázalo koxitidu vlevo. Indikované vyšetření L páteře a SI skloubení magnetickou rezonancí bylo předčasně ukončeno pro neschopnost setrvání pacienta v uzavřeném prostoru. Pacientovo hodnocení aktivity dle BASDAI dosahovalo hodnoty 83, index BASFI hodnoty 94, ASDAS hodnoty 5,77, což představuje vysokou aktivitu onemocnění.

Na základě výše uvedených nálezů byla stanovena diagnóza neradiografické axiální spondylartritidy s dominantními projevy periferního postižení. Zahájili jsme terapii Salazopyrinem EN^® (sulfasalazin) s postupným navýšením dávky na 3 g/den v kombinaci se systémovou perorální kortikoterapií Medrolem^® (methylprednisolon) v dávce 16 mg/den, která již byla započata za hospitalizace na ortopedické klinice, a s terapií NSA. Po přechodném zlepšení, kdy došlo k mírnému poklesu zánětlivé aktivity, se při pokusu o redukci dávky kortikoidů zvýraznily algie kyčlí a bederní páteře, nově se objevily artritidy obou kolenních kloubů a klinický nárůst aktivity byl provázen i odpovídajícím zvýšením hladin CRP a FW. Pro algie beder a kyčlí pacient nebyl schopen samostatné chůze. Kvůli axiálním projevům onemocnění i vzhledem k přetrvávající zvýšené aktivitě jaterních enzymů nebyla indikována kombinovaná terapie DMARDs, pacient splnil indikační kritéria pro biologickou léčbu axiální spondylartritidy.

Od září 2011 byla zahájena léčba Humirou^® (adalimumab) v dávce 40 mg s.c. každé dva týdny. Vstupní laboratorní hodnoty CRP 88,4 mg/l a FW 81 mm/h i index aktivity BASDAI 88,2 a skóre ASDAS 6,0 prokazovaly velmi vysokou aktivitu onemocnění. Prakticky od podání první dávky adalimumabu pacient udával zmírnění obtíží, po šesti týdnech léčby již byly hodnoty CRP i FW zcela normální, ve 12. týdnu léčby již byl zcela normální i kloubní nález, bez průkazu daktylitid, entezitid či artritidy, dle kontrolního ultrasonografického vyšetření kyčlí již bez známek koxitidy. Pacient udával odeznění bolestí zad, postupně bylo možno ukončit systémovou kortikoterapii i léčbu sulfasalazinem. Po ukončení terapie sulfasalazinem došlo k normalizaci hodnot jaterních enzymů. Skóre BASDAI v týdnu 12 pokleslo na 27, ASDAS na 1,23, tedy na hodnotu odpovídající neaktivnímu onemocnění. Účinek terapie je doposud setrvalý, pacient byl schopen vrátit se ke svému původnímu povolání záchranáře, v roce 2013 se stal otcem zdravého syna.

Kazuistika 2

Obtíže dnes 34letého muže se poprvé objevily v roce 2005 v podobě ranní ztuhlosti a bolestí beder s maximem v noci nad ránem, kdy byl nucen vstát z lůžka. Stav trval přibližně půl roku, pacient byl léčen NSA u praktického lékaře a absolvoval rehabilitaci. Několik měsíců po odeznění dorzalgií prodělal levostrannou přední uveitidu. Do roku 2008 se několikrát zopakovaly přechodné ataky bolestí bederní páteře, kdy užíval NSA dle potřeby, obtíže přičítal sedavému zaměstnání a snažil se je ovlivnit pravidelnou rehabilitací. V roce 2008 se znovu zopakoval zánět oka, tentokrát vpravo.
Koncem roku se bolesti hýždí a beder objevily znovu, s větší intenzitou, byly provázeny dlouhodobou ranní ztuhlostí. V tomto stavu byl pacient již vyšetřen na revmatologii, kde byla dle rtg nálezu oboustranné sakroiliitidy II. stupně, pozitivity antigenu HLA-B27 a typických klinických projevů diagnostikována ankylozující spondylitida II. stupně, v laboratorním nálezu byla již v roce 2008 prokazatelná vysoká zánětlivá aktivita. Pacient byl léčen po dobu jednoho roku NSA v plné terapeutické dávce, pět měsíců byla podávána terapie Salazopyrinem EN^® (sulfasalazin), nicméně stav se nelepšil ani při zavedené léčbě, subjektivně největší úlevu přinášela pravidelná rehabilitace, proto pacient přestal docházet na revmatologii, z medikace užíval pouze Ibalgin^® (ibuprofen) dle potřeby. V období do roku 2010 se u nemocného ještě dvakrát zopakoval oční zánět.

Na počátku roku 2010 byl pacient poprvé vyšetřen na ambulanci našeho pracoviště, které vyhledal pro dále se zvýrazňující zejména noční bolesti beder a dlouhodobou ranní ztuhlost v oblasti beder a krční páteře. V době vyšetření užíval ibuprofen v dávce 1600–2000 mg/den. Fyzikální vyšetření prokázalo periferní kloubní nález bez synovitid, bolestivá obě SI skloubení, Thomayerovu distanci 40 cm, Schoberovu distanci 0,5 cm, fleche 17 cm a flexi krční páteře brada-sternum 7 cm. V laboratorním nálezu byla zjištěna elevace zánětlivých markerů (CRP 78,7 mg/l, FW 52 mm/h, ostatní laboratorní nálezy bez pozoruhodností). Dle rtg vyšetření SI skloubení byla prokazatelná oboustranná sakroiliitida III. stupně, syndesmofyty (syndesmofyt – z vaziva vybíhající kostěný výrůstek přemosťující intervertebrální štěrbiny) v oblasti bederní a hrudní páteře, kvadratizace obratlových těl, v oblasti C páteře přemosťující syndesmofyt C6/7. Aktivita onemocnění dle skórovacího indexu BASDAI dosahovala hodnoty 72, což značí vysokou aktivitu choroby, dle skórovacího indexu BASFI bylo dosaženo hodnoty 69, čímž byla splněna indikační kritéria pro biologickou léčbu.
Od června roku 2010 byla zahájena terapie Humirou^® (adalimumab) v dávce 40 mg jedenkrát za 2 týdny. Již po aplikaci dvou injekcí adalimumabu nastala výrazná úleva, pacient byl prakticky bez bolestí zad, odezněly noční bolesti, doba, po kterou trvala ranní ztuhlost, byla výrazně zkrácena, již neužíval analgetickou medikaci NSA. Klinické zlepšení bylo provázeno normalizací laboratorních nálezů – při kontrolním vyšetření po aplikaci dvou injekcí adalimumabu byly hodnoty CRP i FW v normě (CRP 4,0 mg/l, FW 7 mm/h). Hodnocení podle indexu BASDAI ve 12. týdnu léčby pokleslo na hodnotu 6, podle BASFI na hodnotu 23.

Pacient nadále pokračuje v zavedené terapii, po celou dobu léčby nedošlo k aktivaci onemocnění, léčbu toleruje bez komplikací. Od roku 2010 taktéž nedošlo k relapsu AAU, jejímiž opakovanými atakami trpěl pacient před zahájením biologické léčby. Pro podezření na osteoporózu skeletu vyslovené na základě nálezu na rtg snímcích bylo v roce 2010 provedeno denzitometrické vyšetření, které tento nález potvrdilo. V doplněných laboratorních testech byl prokázán významný deficit vitaminu D. Pacient je léčen bisfosfonáty a substitucí vápníku s vitaminem D.

Diskuse

Spondylartritidy jsou skupinou chronických zánětlivých imunitně podmíněných onemocnění, jimž jsou společné klinické, radiografické a genetické rysy. SpA je možné dle klasifikačních kritérií ASAS [1] rozdělit na dvě skupiny: tou první je skupina axiálních spodylartritid, kde je přítomen klinický projev chronické bolesti zad se vznikem před 45. rokem věku, druhou pak skupina periferních spondylartritid bez přítomných dorzalgií, viz tab. 1. Oproti původním kritériím (modifikovaná newyorská klasifikační kritéria [2], která byla v diagnostice SpA užívána od roku 1984) je tímto umožněna identifikace a klasifikace pacientů jak s projevy osovými, tak s periferními manifestacemi.

Vlastní skupina axSpA také není zdaleka jednotná – zahrnuje na jedné straně postižení s již prokazatelnou radiografickou sakroiliitidou, tedy ty pacienty, kteří splňují původní modifikovaná newyorská kritéria pro AS, a na straně druhé i skupinu označovanou jako neradiografická axiální spondylartritida, viz tab. 2. S použitím klasifikačních kritérií ASAS lze identifikovat i pacienty, u kterých není možné prokázat sakroiliitidu pomocí žádné z akceptovaných zobrazovacích metod; při pozitivitě antigenu HLA-B27 a přítomnosti alespoň dvou klinických kritérií lze stanovit diagnózu SpA i u těchto pacientů, a poskytnout jim tedy v případě odpovídající aktivity kvalitní, cílenou a účinnou léčbu.

Na příkladu první z výše uvedených kazuistik byla demonstrována možnost časné diagnostiky v tzv. neradiografickém stadiu onemocnění. V tomto konkrétním případě bylo postižení kombinováno s periferními artritidami a s daktylitidou a entezitidou, tolik specifickou pro skupinu spondylartritid. V přítomnosti antigenu HLA-B27 tak bylo možno stanovit diagnózu bez průkazu sakroiliitidy, jen na základě klinických nálezů. Jak je zjevné z klasifikačních kritérií ASAS, nabyly tyto klinické příznaky a taktéž mimokloubní projevy na významu. Stejně důležitým diagnostickým vodítkem jako již zmiňovaná daktylitida nebo typické entezitidy v oblasti patních kostí, viz obr. 1, mohou být prodělané oční záněty nebo idiopatické střevní záněty. Např. entezitidu v oblasti patní kosti prodělá až 40 % pacientů již v období před stanovením diagnózy SpA. Akutní přední uveitida, viz obr. 2, která byla součástí klinického obrazu u pacienta ve druhém kazuistickém sdělení, je jedním z nejčastějších extraartikulárních projevů při SpA; již v době stanovení diagnózy SpA ji nalezneme v anamnéze až u 12 % pacientů, někdy v průběhu onemocnění ji prodělá téměř polovina všech pacientů se spondylartritidou [1, 3]. V obou výše uvedených případech byl demonstrován rychlý a konzistentní efekt biologické terapie blokátory TNFα, konkrétně adalimumabem. Tato terapie docílila potlačení zánětlivé aktivity a významného zlepšení kvality života jak u pacientů s časnou neradiografickou formou onemocnění, tak i u nemocných se zcela vyjádřenou radiografickou formou v podobě ankylozující spondylitidy. Došlo k potlačení zánětlivého postižení periferních kloubů, daktylitidy i entezitidy v oblasti patní kosti v souladu s údaji o účinku anti-TNF terapie na tyto muskuloskeletální projevy spondylartritid [4, 5].

Účinek adalimumabu v terapii neradiografické spondylartritidy byl hodnocen např. ve studii ABILITY-1, kde ve 12. týdnu dosáhlo odpovědi ASAS40 36 % pacientů ze skupiny léčené adalimumabem a pouze 15 % pacientů ze skupiny dostávající placebo. Kritéria ASAS hodnotí odpověď na terapii a zahrnují 4 domény: fyzikální funkce, bolest, celkové hodnocení nemoci pacientem a zánětlivou aktivitu. ASAS40 značí 40% zlepšení v těchto parametrech.

V prodloužené extenzi studie ve 104. týdnu dosáhlo neaktivity onemocnění podle kritérií ASDAS 49 % pacientů a parciální remise podle ASAS 44 % pacientů léčených adalimumabem. Analýza podskupin pak ukázala, že nejvýznamnějšího efektu bylo dosaženo u pacientů s kratším trváním nemoci a vyššími vstupními hodnotami CRP. Tento výsledek je v souladu s nejnovějšími daty poukazujícími na význam zvýšených hodnot CRP u pacientů s axSpA, jež představují důležitý prediktor odpovědi na léčbu inhibitory TNFα i ovlivnění rentgenové progrese [6]. Právě výše zmiňovaný kompozitní index ASDAS, který kombinuje pět proměnných (bolest zad, dobu trvání ranní ztuhlosti, globální hodnocení aktivity nemoci pacientem, periferní bolesti/otoky a také CRP), se i z těchto důvodů ukazuje jako nejvhodnější při hodnocení dosažení léčebného cíle nízké aktivity či remise u pacientů s axiální spondylartritidou.
V případě pacienta s ankylozující spondylitidou předcházelo biologické terapii celkem pět atak AAU, od zahájení léčby adalimumabem se již tento extraskeletální projev onemocnění neopakoval. Dostupná data prokazují účinek anti-TNF terapie na AAU; je známo, že pacienti léčení adalimumabem mají nižší incidenci nových atak AAU ve srovnání s pacienty bez biologické terapie [7, 8].

Jak u pacientů s AS, tak dle novějších dat i u pacientů v časné fázi spondylartritidy je prokazován vyšší výskyt osteoporózy [9, 10]. Osteoporóza u nemocných trpících SpA souvisí s aktivitou onemocnění [11], důkazem je i fakt, že u pacientů léčených přípravky anti-TNF většinou dochází k zástavě poklesu objemu kostní hmoty. U pacienta s AS ze druhé kazuistiky byla již po pěti letech od počátku obtíží denzitometricky prokázána významná poróza skeletu, pravděpodobně související s dlouhodobou zánětlivou aktivitou. Vyšetření kostní denzity by tedy mělo být součástí komplexní péče o pacienty s diagnózou SpA.

Závěr

Koncept axSpA pokrývá všechny stupně onemocnění – od neradiografického stadia až po plně vyjádřenou formu AS s postižením všech etáží páteře. Důležitou součástí klinického obrazu a dle zmiňovaných kritérií ASAS i plnohodnotným diagnostickým vodítkem jsou i mimoaxiální projevy SpA. Původní diagnostická kritéria nerozlišovala mezi skupinou axiální a periferní, neumožňovala diagnostiku SpA bez rtg průkazu sakroiliitidy, nezahrnovala významné klinické manifestace ani extraartikulární projevy typické pro toto onemocnění, zohledněna nebyla ani významná role antigenu HLA-B27. V současnosti je díky novému přístupu k této skupině onemocnění možno identifikovat pacienty již v časném stadiu choroby. Vzhledem k možnosti cílené a účinnější terapie, jakou je biologická léčba, nabyla časná diagnostika onemocnění na významu. Přibývá také počet důkazů o větším úspěchu terapie v raných stadiích nemoci. Na konkrétních kazuistikách je jednoznačně ukázán velmi rychlý a setrvalý účinek biologické terapie adalimumabem u obou forem axiální spondylartritidy včetně potlačení periferních muskuloskeletálních i extraskeletálních projevů tohoto onemocnění.