Klinické zkušenosti s fingolimodem při léčbě roztroušené sklerózy

Souhrn:
Zapletalová O. Klinické zkušenosti s fingolimodem při léčbě roztroušené sklerózy. Remedia 2020; 30: 313–316.
Roztroušená skleróza (RS) je chronické autoimunitní onemocnění centrálního nervového systému podmíněné imunopatogenetickými záněty, demyelinizací a neurodegenerací. Předpokládá se, že počátek patologického procesu je na periferii, kdy autoreaktivní lymfocyty prostoupí hematoencefalickou bariérou a napadají nervový systém. S postupujícími poznatky o etiopatogenezi RS přibývají léčiva se specifickým imunomodulačním působením a s rozličnými mechanismy účinku. Fingolimod představuje první perorální léčivo s unikátním mechanismem účinku určené k léčbě relabující‑remitující RS (RR‑RS). Je to selektivní modulátor receptorů pro sfingosin‑1‑fosfát (S1P) na T lymfocytech. V České republice byl fingolimod zařazen nejdříve mezi léčiva druhé linie, nyní se nachází v kategorii eskalačních léků a je určen nejen pro dospělou populaci, ale i pro děti ve věku od 10 let.

Summary:
Zapletalova O. Clinical experience with fingolimod in multiple sclerosis treatment. Remedia 2020; 30: 313–316.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic autoimmune disease of the central nervous system characterized by immunopathogenic inflammation, demyelination and neurodegeneration. The origin of pathological process is presumed to be on the periphery when autoreactive lymphocytes penetrate the blood‑brain barrier to attack the nervous system. With advancing understanding of etiopathogenesis of MS, numerus drugs with specific immunomodulatory effect and diverse mechanisms of action accumulate. Fingolimod represents the first oral drug with unique mechanism of action intended for relapsing‑remitting MS. It is a selective modulator of sphingosine 1‑phosphate (S1P) receptors on T lymphocytes. In the Czech Republic, fingolimod was first included in the second line, however, it is in the escalation drug category now, intended for adults and pediatric population over 10 years.

Key words: multiple sclerosis ‒ immunomodulation treatment – fingolimod.

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní onemocnění, kdy je centrální nervová soustava (CNS) napadena imunitním zánětem, demyelinizací a posléze zánikem centrálních neuronů a neuroglie. Současná imunomodulační léčba je zaměřena na ovlivnění patologických imunitních kaskád se snahou dosáhnout stabilizace klinického průběhu bez relapsů, bez progrese invalidity a prohlubujících se neurodegenerativních změn. Jsou nalezena nová léčiva se selektivním účinkem, vysokou efektivitou, což přináší terapeutické úspěchy. Nové poznatky imunologické a výsledky klinických studií jsou převáděny do klinické praxe a teprve dlouhodobé sledování a ověření u větších skupin nemocných potvrdí efektivitu a odhalí možné komplikace. Účinnost a bezpečnost léčiva jsou kontrolovány nejen v rámci přísných kritérií u vybraných subjektů při klinických zkouškách v bezpečnostních fázích studií, ale i v extenzích a dále v navazujících postmarketingových sledováních.

Fingolimod (Gilenya) je prvním perorálním lékem schváleným pro léčbu relabující remitující RS (RR RS). Lék řadíme do skupiny udržovací, kontinuální léčby, k imunosupresivům [1]. Z historie objevu tohoto léčiva lze připomenout, že je odvozeno od báze myriocinu, který byl získán z kultury houby Isaria sinclairii. Bujón z této houbičky byl v čínské medicíně používán jako elixír mládí. Myriocin prokazuje pozitivní imunosupresivní účinky (in vitro měl vliv na reakci lymfocytů a in vivo prodlužoval dobu přežití štěpu kůže), jeho strukturálním analogem je fingolimod (kódové označení FTY720) [2]. Mechanismus účinku fingolimodu je ojedinělý, jde o selektivní modulátor receptorů pro sfingosin-1-fosfát (S1P) na T lymfocytech. V patogenezi RS hrají centrální roli Th17 lymfocyty, které jsou z velké části charakterizované jako centrální paměťové buňky. Aktivní metabolit fingolimodu ‒ fingolimod 1 fosfát ‒ brání vycestování T lymfocytů z lymfatických orgánů. Navázání fingolimodu na receptory pro S1P vede k jejich rychlé internalizaci a degradaci. Signál přes receptory S1P₁ je fyziologicky nezbytný k migraci lymfocytů z lymfatických uzlin a brzlíku. Jestliže je signál u naivních T lymfocytů a u centrálních paměťových T lymfocytů přes S1P₁ zablokován, nemohou buňky opustit lymfatickou uzlinu a jsou v ní zadrženy, avšak zůstávají funkční. Tímto způsobem fingolimod zajišťuje retenci lymfocytů v lymfatických uzlinách. Lymfocyty uzamčené v uzlinách neproniknou v rámci patofyziologických dějů u RS do CNS [3‒5]. Zachováním jejich funkčnosti je redukována potenciální imunosuprese na minimum. V krevním obraze je sice detekovatelná lymfopenie, která však neznamená depleci buněk, ale zrcadlí mechanismus účinku spojený s účinností fingolimodu [5,6].

Účinnost fingolimodu je vysoká, jak již bylo poznamenáno, řadíme jej ke kontinuální udržovací terapii [1,7]. Americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválil léčivo v roce 2010, v České republice byla léčba zahájena v roce 2012, v roce 2018 byla schválena indikace u dětí od 10 let.

Výsledky světových klinických studií fáze I‒III jsou před zavedením léčiva do běžné praxe kontrolovány a sledovány v extenzních sledováních zaměřených nejen na efektivitu léčiva, ale také na jeho bezpečnost. Je nutno zdůraznit, že subjekty klinických studií mají přísná indikační kritéria jako například omezení věkem pacienta, komorbiditami, konkomitantní léčbou, trváním a průběhem RS před zahájením, nálezem na magnetické rezonanci (MR) ad. Studijní pacienti jsou v průběhu klinického hodnocení pečlivě sledováni, testováni a hodnoceni. V klinické praxi jsou podmínky složitější a mohou vznikat překvapivé nálezy a komplikace, které dříve nebyly popsány. Velmi důležité jsou post hoc analýzy, sdílená srovnávací data a studie postmarketingové. Kumulativní a souhrnná data jsou korelována s běžnou neurologickou praxí.

Analýzy a závěry z významných publikací

Analyzovaná data pocházejí z několika klíčových studií. Hodnotící závěry souhrnných prací se týkající efektu, bezpečnosti a tolerability fingolimodu. Významné je hodnocení nálezů na MR s ohledem na aktivitu a na mozkovou atrofii, a dále výstupy týkající se perzistence a adherence k léčbě fingolimodem. V roce 2016 byl publikován přehled poznatků z kontrolovaných pivotních studií fáze III ‒ FREEDOMS I, FREEDOMS II a TRANSFORMS ‒ a byl potvrzen významný efekt terapie fingolimodem na klinické i MR výsledky. Studie sledovaly bezpečnostní profil léčiva a byl vypracován souhrn nežádoucích účinků [8].

Ve stejné době probíhala v České republice studie ­GOLEMS, která zkoumala účinnost, bezpečnost a tolerabilitu fingolimodu a také vliv této léčby na progresi neurologického nálezu a pracovní schopnost v rutinní klinické praxi. Výsledky potvrdily příznivý bezpečnostní profil fingolimodu a odpovídající účinnost [9]. Narůstající objem publikované literatury, která se zabývala léčbou RS fingolimodem, vedl k vytvoření systematického přehledu publikací vydaných do 4. března 2016. Na základě 34 zahrnutých studií s fingolimodem byl srovnáván efekt léčby proti předcházející terapii interferony a glatiramer acetátem. Srovnání s natalizumabem bylo nekonzistentní, údaje protichůdné. Byla zdůrazněna různorodost metodologie užívané k posouzení prospěchu z terapie a limitace přímého srovnání mezi studiemi. Přesto ze závěru vyplývá, že byla prokázána široká efektivita fingolimodu v klinické praxi [10].

Studie REALITY posuzovala perzistenci a adherenci mezi pacienty léčenými perorálními nebo injekčními léky a bylo zjištěno, že nejvyšší perzistence je spojena s terapií fingolimodem [11]. Podobné zjištění bylo zaznamenáno při srovnání perzistence k léčbě fingolimodem s nálezem ze světového registru MSBase (on line databáze od roku 2004) [12]. Stejný závěr vyplývá ze studie PREFERMS (Prospective, Random­ized, active controlled, open label study to Evaluate patient retention on Fingolimod versus first line disease modifying thErapies in adults with Relaps­ing remitting Multiple Scle­ro­sis). V uvedeném hodnocení byla sledována adherence, perzistence a efektivita fingolimodu. Celkem bylo do studie zařazeno 875 účastníků, z toho 141 Afroameričanů; 67 nemocných z první skupiny užívalo fingolimod, druhé skupině byla injekčně podávána chorobu modifikující terapie (disease modifying therapy, DMT). Perzistence k fingolimodu byla prokazatelně lepší [13].

V post hoc analýze studií FREEDOMS I/FREEDOMS II bylo prokázáno, že u mladých dospělých jedinců měla časná léčba fingolimodem oproti jejímu pozdějšímu zahájení výrazně lepší výsledky s ovlivněním aktivity nemoci a progrese invalidity a rovněž došlo k signifikantnímu poklesu výskytu nových nebo zvětšujících se lézí na MR [14]. Ve třech randomizovaných studiích fáze III v průběhu extenze byla dokázána při opakovaných vyšetřeních MR kontinuální redukce ztráty objemu mozku u nemocných léčených fingolimodem. Analýza zaměřená na základní fázi III (tzv. core fáze) a extenzní část ukázaly, že schopnost fingolimodu redukovat ztrátu objemu mozku je nezávislá na úrovni zánětlivé aktivity v CNS, na historii léčby a na progresi klinického nálezu [15].

Velmi podrobná, souhrnná a užitečná data týkající se bezpečnosti, efektivity, nálezů na MR a nežádoucích účinků léčby fingolimodem poskytuje studie LONGTERMS. Tohoto významného klinického hodnocení se zúčastnila také RS centra v ČR [16]. Z našeho centra bylo do studie fáze IIIb zařazeno 13 pacientů, z toho jedna nemocná brzy po zahájení odvolala účast, jedna nemocná neplánovaně otěhotněla a pouze jedna pacientka byla převedena z důvodu zvýšené aktivity nemoci na jinou léčbu.

Dětští pacienti mladší 18 let léčení fingolimodem jsou dále sledováni ve studii PARADIGMS se záměrem ověřit stálost efektu a bezpečnost léčiva u pediatrických nemocných s RS. První hodnocení bylo uveřejněno v roce 2018. I zde byl prokázán pozitivní vliv fingolimodu v redukci roční míry relapsů, v oddálení relapsů a statisticky významně byla snížena aktivita na MR, která je u dětí a mladých dospělých vyšší než u starší populace. V rámci hodnocení byl zaznamenán vyšší výskyt závažných nežádoucích účinků [17].

Klinická praxe

Fingolimod představuje významný lék eskalační linie léčby. Léčivo je indikováno v monoterapii jako DMT vysoce aktivní RR RS u následujících skupin dospělých a pediatrických pacientů ve věku od 10 let: a) u pacientů, kteří mají vysoce aktivní formu onemocnění i přes úplnou a odpovídající terapii nejméně jedním chorobu modifikujícím lékem nebo b) u pacientů s rychle progredující závažnou RR RS definovanou dvěma nebo více těžkými relapsy během jednoho roku a s jednou nebo více gadolinium enhancujícími lézemi na MR mozku nebo s významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s předchozím vyšetřením na MR [18].

Přípravek Gilenya je v ČR zařazen do léčby dospělých pacientů a dětí ve věku od 10 let s indikací podle úhradové vyhlášky. Většina našich nemocných je k léčbě eskalována z léčby první linie nebo pak jako laterální přesun pro možné komplikace nebo malou účinnost zavedeného léku stejné linie se snahou využít jiný mechanismus účinku. S dospělou populací máme již od roku 2012 dostatečné zkušenosti, léčbu dětí od 10 let jsme už také zahájili. Pediatričtí pacienti zvlášť oceňují perorální podání fingolimodu.

Dodržujeme kontraindikace léčby, před zahájením terapie je pacient preventivně vyšetřen kardiologem, oftalmologem, dle potřeby pneumologem a je u něj provedeno podrobné laboratorní vyšetření. Při prvotním podání léku pravidelně monitorujeme kardiální funkce. Kontrolujeme oční pozadí a MR vyšetření, sledujeme výskyt infekcí a laboratorní výsledky. U mladých žen doporučujeme účinnou antikoncepci. Při plánovaném rodičovství je potřeba užívání léku přerušit (z důvodu rizika rozvoje vrozených malformací), dobu početí je nutno plánovat na období po uplynutí minimálně dvou měsíců od ukončení terapie. Přerušení léčby může být v některých případech doprovázeno tzv. rebound fenoménem formou relapsu. Tomuto fenoménu se snažíme předcházet pravidelnou aplikací kortikoidů, někdy je však nutné urychleně přejít k podávání jiného imunomodulačního léku a dobu početí oddálit. Můžeme potvrdit dlouhodobou adherenci i perzistenci k uvedené léčbě.

Mezi nejčastější nežádoucí reakce při léčbě fingolimodem patří potíže s elevací hodnot jaterních enzymů, často jen s minimálními klinickými problémy. Pokud nezjistíme jinou léčitelnou příčinu, musíme terapii změnit. U několika našich pacientů se navzdory negativnímu kardiologickému vyšetření a důslednému monitoringu při první dávce fingolimodu objevily sice nezávažné, ale pro nemocné nepříjemné arytmie, pro něž bylo třeba léčbu přerušit. Občasné běžné infekce nejsou důvodem pro přerušení terapie, problémy se mohou vyskytnout u pacientů se sezonními astmatickými potížemi, avšak většinou jsou tyto stavy zvládnutelné za pomoci konzultace s pneumology.

Fingolimod je vysoce účinné léčivo, které splňuje kritéria eskalačního léku u vysoce aktivního průběhu RS. Data z klinických studií a nálezy z dlouhodobých sledování a postmarketingových prací jsou již doplněny realitou v klinické praxi. Léčba musí být vedena zkušenými odborníky, za předpokladu dobré spolupráce s nemocným je tato terapie úspěšná a vede ke stabilizaci onemocnění. Efekt léčby se projevuje jak v klinickém monitorování, tak i v případě nálezu na MR. Důležité je časné zahájení léčby, aby se unikátní mechanismus účinku fingolimodu mohl uplatnit v plné šíři.