Kombinace nízké dávky rivaroxabanu s kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční

Souhrn:
Widimský P. Kombinace nízké dávky rivaroxabanu s kyselinou acetylsalicylovou v sekundární prevenci u pacientů s chronickou ischemickou chorobou srdeční. Remedia 2022; 32: 152–154.
Ateroskleróza představuje chronickou pomalu postupující nemoc, která obvykle trvá po desetiletí. Tím, co z ní činí nejčastější příčinu úmrtí, jsou její trombotické komplikace – zejména infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Aterotrombóza (trombóza v aterosklerotických tepnách) je způsobena kombinací efektu trombocytů a koagulačních faktorů. Přesto se v sekundární prevenci stále využívá především monoterapie kyselinou acetylsalicylovou (ASA). Tento přehledový článek shrnuje výsledky studií zabývajících se duální farmakologickou sekundární prevencí komplikací koronární a periferní aterosklerózy – konkrétně kombinací ASA s nízkou dávkou rivaroxabanu. Uvedená kombinace je jedinou farmakologickou léčbou, která prokázala dlouhodobé snížení celkové mortality u nemocných s chronickými symptomatickými formami aterosklerózy – ischemickou chorobou srdeční a ischemickou chorobou dolních končetin.

Summary:
Widimsky P. Combination of low‑dose rivaroxaban with acetylsalicylic acid in secondary prevention in patients with chronic ischemic heart disease. Remedia 2022; 32: 152–154.
Atherosclerosis is a chronic, slowly progressing disease that usually lasts for decades. The most common cause of death is thrombotic complications – especially myocardial infarction and stroke. Atherothrombosis (thrombosis in atherosclerotic arteries) is caused by a combination of the effect of platelets and coagulation factors. Nevertheless, acetylsalicylic acid (ASA) monotherapy is still used in secondary prevention. The review article summarizes the results of studies on dual pharmacological secondary prevention of complications of coronary and peripheral atherosclerosis – specifically the combination of ASA with low‑dose rivaroxaban. This combination is the only pharmacological treatment that has shown a long‑term reduction in overall mortality in patients with chronic symptomatic forms of atherosclerosis – ischemic heart disease and ischemic lower limb disease.

Key words: antithrombotic treatment, acetylsalicylic acid, rivaroxaban, secondary prevention, coronary artery disease, athe­ro­scle­ro­sis.

Úvod

Ateroskleróza představuje chronickou pomalu postupující nemoc, která obvykle trvá po desetiletí. To, co z ní činí nejčastější příčinu úmrtí, jsou její trombotické komplikace – zejména infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Aterotrombóza (trombóza v aterosklerotických tepnách) je způsobena kombinací efektu trombocytů a koagulačních faktorů. Přesto se v sekundární prevenci stále využívá především monoterapie kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

Tento přehledový článek shrnuje výsledky studií zabývajících se duální farmakologickou sekundární prevencí komplikací koronární a periferní aterosklerózy – konkrétně kombinací ASA s nízkou dávkou rivaroxabanu. Uvedená data byla částečně diskutována též v nedávné publikaci v časopise Cor et Vasa [1]. V úvodu se článek vrací i ke starším studiím zkoumajícím kombinaci antikoagulační a antiagregační léčby před érou nových perorálních antikoagulancií.

Starší studie testující kombinaci antikoagulační léčby s antiagregační léčbou v sekundární prevenci

Kombinaci ASA s warfarinem zkoumala studie WARIS II [2]. Po dobu čtyř let srovnávala tři skupiny: monoterapii ASA, monoterapii warfarinem a kombinaci ASA s warfarinem. Warfarin byl účinnější než ASA v sekundární prevenci ischemických kardiovaskulárních příhod (reinfarktu a ischemického iktu) po akutním infarktu myokardu, ale jeho podávání bylo spojeno s významně vyšším rizikem krvácení. Tento výsledek byl podobný jak pro monoterapii warfarinem, tak pro jeho kombinaci s ASA. O něco účinnější však byla kombinace warfarinu s ASA oproti samotnému warfarinu. Mezi všemi třemi skupinami nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkové mortalitě (7,6 % vs. 7,9 % vs. 7,8 %).

Studie WAVE srovnávala kombinovanou léčbu warfarinem s ASA oproti samotné ASA u nemocných s chronickou stabilní periferní aterosklerózou a nezjistila významný rozdíl ve výskytu ischemických kardiovaskulárních příhod, avšak ukázala nárůst počtu život ohrožujících a intrakraniálních krvácení [3].

Metaanalýza 10 studií s téměř 6 000 pacienty srovnala kombinaci warfarinu s ASA oproti monoterapii ASA u nemocných s recentním infarktem myokardu a také neprokázala rozdíl v celkové mortalitě a potvrdila prospěch v podobě nižšího výskytu počtu cévních mozkových příhod i recidiv infarktu myokardu – ovšem za cenu zvýšeného rizika krvácení včetně krvácení intrakraniálních [4].

Kombinace warfarinu s ASA se tedy do praxe neprosadila pro zvýšený výskyt počtu závažných krvácení (včetně intrakraniálních), který neutralizoval pozitivní efekt redukce počtu ischemických příhod, a výsledkem byla absence jakéhokoliv rozdílu v mortalitě. Praktickou limitací léčby warfarinem je samozřejmě nutnost monitorace jeho účinku opakovanými krevními odběry a riziko kolísání účinku v závislosti na řadě vnějších vlivů (současná medikace, určité typy jídel či nápojů apod.).

Studie COMPASS a následné analýzy

Kombinace antiagregační a antikoagulační léčby (která neuspěla v případě warfarinu s ASA) byla znovu vyzkoušena po objevení nových perorálních antikoagulancií, jejichž podávání je spojeno s nižším výskytem krvácivých komplikací oproti warfarinu. Jedna z největších studií v kardiovaskulární farmakoterapii – COMPASS – srovnávala tři léčebné postupy: a) monoterapie ASA v dávce 100 mg denně, b) kombinace ASA v dávce 100 mg + rivaroxaban v dávce 2× 2,5 mg denně, c) monoterapie rivaroxabanem v dávce 2× 5 mg denně [5,6]. Do hodnocení bylo zařazeno 27 395 pacientů s ischemickou chorobou srdeční (90 % nemocných) a/nebo s klinicky manifestní periferní aterosklerózou (27 % nemocných – z nich 10 % tedy nemělo současnou ischemickou chorobu srdeční). Primárním cílovým ukazatelem studie byla kombinace kardiovaskulární úmrtí/infarkt myokardu/cévní mozková příhoda, nejdůležitějším sekundárním cílovým ukazatelem byla celková mortalita. Studie byla předčasně ukončena na základě doporučení Výboru pro bezpečnost a monitoraci dat (Data Safety Monitoring Board, DSMB), který při pravidelné plánované průběžné analýze zjistil ve všech sledovaných parametrech (včetně celkové mortality!) signifikantní prospěch z kombinované léčby ASA s rivaroxabanem oproti monoterapii ASA. Monoterapie rivaroxabanem byla uprostřed mezi oběma skupinami – mírně lepší než samotná ASA a mírně horší než kombinovaná léčba. Konkrétní data jsou uvedena v grafech 1 a 2.

V návaznosti na hlavní výsledky studie COMPASS vyšlo mnoho dalších publikací, které detailně analyzovaly různé aspekty tohoto klinického hodnocení z mnoha úhlů pohledu. Několik nejdůležitějších zde přiblížíme.

Analýza 7 470 pacientů s periferní aterosklerózou potvrdila výsledky celé studie i pro tuto podskupinu nemocných, a navíc prokázala snížení rizika rozvoje kritických končetinových příhod včetně amputací o 46 % (p = 0,0037) [7].

Ve studii COMPASS bylo zařazeno celkem 9 862 nemocných, kteří měli v anamnéze perkutánní koronární intervenci (PCI) provedenou před více než 12 měsíci (recentní PCI byla kontraindikací k zařazení do studie s ohledem na podávanou duální protidestičkovou léčbu). V průměru byli nemocní pět let po PCI a byli sledováni další dva roky v rámci studie. Výsledky u pacientů po PCI byly shodné s hlavními výsledky celé studie – tedy i tito nemocní měli prospěch z kombinované léčby [8].

Pokud jde o kardiochirurgické pacienty, těch bylo do studie zařazeno 1 448 a byli randomizováni mezi 4.–14. dnem po operaci koronárního bypassu. Prospěch z kombinované léčby byl z hlediska klinických ukazatelů shodný s výsledky celé studie, avšak koronarografická substudie neprokázala, že by v některé z léčebných větví nastal pokles výskytu uzávěru štěpů (k uzávěru některého z bypassů došlo ve všech třech skupinách v 8–9 %) [9].

Studie COMPASS byla zajímavá také tím, že měla tzv. faktoriální uspořádání, tzn. kromě hlavní randomizace do tří větví byli pacienti ještě randomizováni do dvou větví s léčbou pantoprazolem či placebem v prevenci vředové choroby a krvácení do zažívacího traktu. Výsledek byl jednoznačný – žádný ze tří způsobů antitrombotické léčby nevyžaduje rutinní podávání pantoprazolu pro prevenci gastrointestinálních příhod. Pro podávání pantoprazolu při ischemické chorobě srdeční tedy musí být jiná (klinická, gastroenterologická) indikace (sekundární prevence), rutinní podávání není indikováno [10].

Studie VOYAGER PAD podpořila závěry studie COMPASS v prokázání významného přínosu kombinace nízké dávky rivaroxabanu s ASA na redukci rizika rozvoje kardiovaskulárních a končetinových ischemických příhod u pacientů po končetinové revaskularizaci [11]. Výsledky těchto dvou studií pravděpodobně ukončí podávání duální protidestičkové léčby v sekundární prevenci symptomatické aterosklerózy periferních tepen. Rozbor patologických nálezů arteriálních lézí při kritické končetinové ischemii navíc verifikoval u většiny pacientů jako příčinu stavu trombózu bez významné aterosklerózy, což vysvětluje pozorovaný přínos kombinace protidestičkové a antikoagulační léčby v sekundární prevenci symptomatické končetinové aterosklerózy [12].

Závěr

Moderní medicína má pro dlouhodobou sekundární prevenci aterotrombotických příhod účinnější možnosti než monoterapii samotnou ASA. Kombinovaná antitrombotická (tj. antiagregační a antikoagulační) léčba pomocí ASA a nízké dávky rivaroxabanu snižuje riziko recidiv ischemických příhod ve všech arteriálních povodích a bez ohledu na typ primární příhody. V praxi bychom ji proto měli zvážit u každého pacienta se zvýšeným ischemickým rizikem, který nemá současně zvýšené krvácivé riziko.