Komentář ke studii POET

Roční randomizovaná dvojitě zaslepená studie POET (Prevention Of Exacerbations with Tiotropium) u CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) byla první studií, která přímo porovnala mezi sebou vliv tiotropia a salmeterolu na prevenci exacerbací [1]. Tiotropium bylo podáváno pomocí inhalátoru HandiHaler® a salmeterol byl aplikován inhalačním systémem HFA MDI (metered dose inhaler). Studie sledovala ovlivnění středně těžkých a těžkých exacerbací a celkových exacerbací u CHOPN. Exacerbace mají závažný dopad na zdraví pacientů, jsou klíčovým ukazatelem další progrese onemocnění, poklesu plicních funkcí a hlavně zvyšují mortalitu. Studie podpořila současné prioritní zastoupení tiotropia jako léku první volby především pro pacienty se středně těžkým stadiem CHOPN (stadium II dle GOLD). Tiotropium snižuje výskyt exacerbací účinněji než salmeterol, navíc již dříve bylo prokázáno, že nejlépe snižuje plicní hyperinflaci, a taki dušnost, zvyšuje toleranci zátěže. V časných stadiích se ukazuje, že zpomaluje progresi onemocnění a pozitivně ovlivňuje mortalitu. Má výborný bezpečnostní profil. Česká pneumologická a ftizeologická společnost doporučuje podávání tiotropia jako léčbu první volby pro nemocné s CHOPN.

Chronická obstrukční plicní nemoc patří celosvětově mezi významné příčiny chronické morbidity a mortality. CHOPN je celoživotní progredující onemocnění, které výrazně zhoršuje kvalitu života nemocných, často vede k invaliditě a předčasné smrti. Nejdůležitějším příčinným faktorem vzniku CHOPN je kouření tabáku. V mnoha zemích se jako další rizikový faktor uplatňuje pasivní kouření, profesionální zátěž a třeba i spalování biomasy. V dalších desetiletích je možno předpokládat další celosvětový vzestup prevalence CHOPN [2].

Exacerbace akcelerují průběh nemoci s negativním dopadem na celkový zdravotní stav nemocného, jeho prognózu, snižují fyzickou aktivitu, akcelerují pokles plicních funkcí a prudce snižují kvalitu života. Pacienti se po exacerbaci jen obtížně dostanou zpět na úroveň před exacerbací, exacerbace potencují vznik následných exacerbací a komplikací CHOPN a ostatních komorbidit a tím vším výrazným způsobem zvyšují mortalitu [3–5]. Závažnost exacerbace narůstá se stadiem CHOPN a komorbiditami. Mortalita nemocných se zvyšuje také s ohledem na počet a tíži exacerbací CHOPN [4]. S exacerbacemi je nutné počítat na úrovni všech stadií, i když se nejčastěji vyskytují u stadií vyšších. Exacerbace prudce zvyšují přímé a nepřímé náklady, jak prokázala rovněž u nás studie BURDEN. Celkové 6měsíční náklady, tj. přímé náklady na léčbu a nepřímé náklady vyplývající např. z hospitalizace, pracovní neschopnosti apod. na jednoho pacienta s exacerbací, byly 98 701 Kč, bez exacerbace 40 036 Kč. Procentuální podíl nákladů na léčbu exacerbace odpovídal 64 % z celkových nákladů. Medián celkových nákladů na 6měsíční léčbu CHOPN ve stadiu II činil 22 007 Kč u pacientů s exacerbací a 14 730 Kč u pacientů bez exacerbace, ve stadiu III 56 146 Kč s exacerbací a 54 148 Kč bez exacerbace, ve stadiu IV představoval 100 260 Kč s exacerbací, zatímco bez exacerbace 54 183 Kč [6]. Finanční náklady na pacienty s exacerbací jsou statisticky významně vyšší v porovnání s náklady na pacienty bez exacerbace, náklady rostou se závažností (stadiem) choroby, hospitalizace představují nejzávažnější složku nákladů u pacientů s exacerbací.

Prevence exacerbací je tedy jednou z hlavních priorit léčebného postupu u nemocných s CHOPN [2].
I když se definice exacerbací CHOPN často různí (hlavně v případě klinických studií), platí v současné době toto její znění: „Exacerbace je událost v průběhu nemoci, která je charakterizována změnou obvyklé dušnosti, kašlem a/nebo vykašláváním nad obvyklé každodenní kolísání těchto obtíží a vede ke změně léčby CHOPN.“ Termín časté exacerbace znamená 2 nebo více exacerbací za rok nebo 3 exacerbace v posledních 3 letech.
Podávání inhalačních anticholinergik s dlouhodobým účinkem (LAMA) nebo inhalačních β2-agonistů s dlouhodobým účinkem (LABA) je doporučováno jako léčba první volby u pacientů se stadii II–IV dle GOLD [2], protože obě léčebné skupiny snižují symptomy, zlepšují kvalitu života a plicní funkce a snižují počet exacerbací a hospitalizací [7–11].

Komparativní studie, které předcházely studii POET, ukazovaly, že tiotropium má větší potenciál při snižování počtu exacerbací a hospitalizací v souvislosti s exacerbacemi než salmeterol, ale rozdíly nebyly významné [12, 13]. Navíc šlo o studie krátkodobé (3–6měsíční), jež nebyly přímo navrhovány se záměrem porovnat rozdíly účinnosti na ovlivnění exacerbací.

Studie POET

POET-CHOPN (Prevention Of Exacerbations with Tiotropium in COPD) byla první studií, která porovnala účinnost terapie tiotropiem podávaným v dávce 18 mg 1krát denně a salmeterolem podávaným v dávce 50 mg 2krát denně (obr. 1) s ohledem na výskyt středně těžkých a těžkých exacerbací během jednoho roku [1]. Studie tedy neměla placebovou skupinu. Probíhala ve 25 zemích, 725 centrech a bylo do ní randomizováno 7284 pacientů, z nichž 83,2 % studii dokončilo.

Exacerbace byla definována jako zhoršení nebo vznik nového, více než jednoho příznaku (kašel, sputum, pískání, dušnost, tíha na hrudi), přičemž jeden příznak musel trvat nejméně 3 dny a vést k návštěvě lékaře, který zahájil léčbu systémovými kortikoidy a/nebo antibiotiky (středně těžká exacerbace), nebo exacerbace vedla k hospitalizaci (těžká exacerbace). Primárním cílem studie byla doba do první exacerbace. Sekundárními cíli byly: doba do první těžké exacerbace, doba do první středně těžké exacerbace, předčasné ukončení studijní medikace, doba do první exacerbace léčené celkovými kortikoidy, doba do první exacerbace léčené antibiotiky, doba do první exacerbace léčené celkovými kortikoidy a antibiotiky, počty pacientů s nejméně jednou exacerbací, počty pacientů s nejméně jednou exacerbací, která vyžadovala hospitalizaci, celkové počty exacerbací, počty těžkých exacerbací, počty exacerbací středně těžkých léčených celkovými kortikoidy, antibiotiky a kortikoidy a antibiotiky dohromady. Sledovala se bezpečnostní kritéria – závažné nežádoucí účinky, nežádoucí účinky, které vedly k předčasnému ukončení studie, nežádoucí účinky v souvislosti se studijní medikací, celková mortalita (včetně tzv. vital status follow-up) a hlavní nežádoucí kardiovaskulární příhody.

Do studie byli zařazeni pacienti starší 40 let s CHOPN stadia II–IV dle GOLD s postbronchodilatačními hodnotami FEV1 ≤ 70 % náležitých hodnot a FEV1/FVC ≤ 70 %. Anamnéza kuřáctví musela splňovat kritérium 10 nebo více balíčkoroků (pack-years) vykouřených cigaret a kritérium jedné nebo více exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci prodělaných v posledním roce, jež byly léčeny antibiotikem a/nebo celkovým kortikoidem a/nebo si vyžádaly hospitalizaci pacienta. Mezi vyřazovací kritéria patřily: průduškové astma, symptomatická hyperplazie prostaty, infarkt myokardu a kardiální selhání s nutností hospitalizace v posledním roce, těžká kardiovaskulární onemocnění, hypokalemie, tyreotoxikóza, glaukom, nestabilní diabetes, alkoholismus, těhotenství, respirační infekce a exacerbace CHOPN jeden měsíc před první návštěvou. Nepovolená medikace v rámci respiračních léků zahrnovala anticholinergika a LABA. Povoleny byly inhalační kortikoidy. Jak vyplývá z tab. 1, nejvíce zařazených pacientů v obou léčebných skupinách se nacházelo v klinickém stadiu II – 47,8 % léčených tiotropiem a 49,6 % s léčbou salmeterolem.

Tiotropium ve srovnání se salmeterolem prodlužuje dobu do první exacerbace (187 dní vs. 145 dní), tj. o 42 dní, a tím snižuje riziko exacerbací o 17 % oproti léčbě salmeterolem (hazard ratio 0,83; 95% CI: 0,77–0,90; p < 0,001), viz graf 1. Tiotropium snižuje riziko výskytu středně těžké exacerbace o 14 % (p < 0,001) a riziko závažné exacerbace vyžadující hospitalizaci o 28 % (p < 0,001) ve srovnání se salmeterolem. Ve studii bylo zaznamenáno 4411 exacerbací u 2691 pacientů. Počty středních a těžkých exacerbací za rok byly také nižší ve skupině pacientů léčených tiotropiem (0,64 vs. 0,72; rate ratio, 0,89; 95% CI: 0,83–0,96; p = 0,002). Při podávání tiotropia došlo ve srovnání s léčbou salmeterolem ke snížení ročního počtu těžkých exacerbací (0,09 vs. 0,13; rate ratio, 0,73; 95% CI: 0,66–0,82; p < 0,001). Účinky tiotropia v ovlivnění doby do první exacerbace a roční míry počtu exacerbací na pacienta byly konzistentní napříč všemi předem stanovenými analýzami podskupin, včetně věku, pohlaví, kouření, míry závažnosti CHOPN (stadia dle GOLD), indexu tělesné hmotnosti a použití inhalačních kortikoidů. Rozdíl mezi tiotropiem a salmeterolem se objevil již jeden měsíc od začátku léčby a trval po celou dobu této studie. Bezpečnostní analýzy studie POET-CHOPN potvrdily dříve popsané bezpečnostní profily tiotropia a salmeterolu [14–16]. Výskyt závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků vedoucích k přerušení léčby a fatálních nežádoucích účinků byl srovnatelný u obou typů léčby.

Závěr
Roční studie prevence exacerbací POET-CHOPN prokázala, že tiotropium podávané pomocí inhalátoru HandiHaler je při snižování rizika všech exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci účinnější než salmeterol podávaný pomocí inhalátoru HFA MDI u pacientů ve II.–IV. stadiu nemoci, a to nezávisle na podávání inhalačních kortikoidů. V současné době by měla být léčba tiotropiem první volbou u pacientů s CHOPN ve stadiu II, protože nejlépe ovlivňuje dušnost, zlepšuje toleranci tělesné zátěže snížením plicní hyperinflace, redukuje účinně exacerbace, snižuje mortalitu, má výborný bezpečnostní profil a pravděpodobně zpomaluje progresi nemoci v časném stadiu. Jako léčbu první volby doporučuje tiotropium také Česká pneumologická a ftizeologická společnost. Předcházení exacerbacím je jednou z hlavních priorit léčby CHOPN [2] a má značný význam jak pro naše pacienty, tak pro poskytovatele zdravotní péče. Finanční prostředky lze výrazně ušetřit, pokud se naše společné úsilí obrátí především na podporu preventivních opatření, včetně moderní farmakoterapie založené na důkazech.