Komentář ke studii SWITCH

Změna anti-TNF (tumor necrosis factor) léčby u nemocných s Crohnovou chorobou a přechod z podávání jednoho preparátu (infliximab) na podávání druhého (adalimumab) a naopak nemusí v klinické praxi vycházet vždy jen z medicínských důvodů, jako jsou ztráta účinnosti nebo vznik nežádoucích účinků či projevů intolerance, ale také z preference a rozhodnutí pacienta. Studie SWITCH byla provedena s cílem posoudit, jaký je výsledek plánované změny anti-TNF terapie z infliximabu na adalimumab, a to nikoliv z důvodů klinické neúčinnosti nebo projevů intolerance.

Studie SWITCH

Metodika

Jednalo se o otevřenou, randomizovanou studii provedenou v jediném terciálním IBD (Inflammatory Bowel Disease) centru. Do sledování bylo zařazeno celkem 73 nemocných s Crohnovou chorobou, kteří dostávali minimálně 6 měsíců úspěšnou udržovací terapii infliximabem (obr. 1). Nemocní byli randomizováni k pokračování léčby infliximabem v dávce 5 mg/kg nebo k terapii adalimumabem, která byla zahájena dávkou 80 mg s.c. v týdnu 0 a dále byla podávána udržovací dávka 40 mg s.c. jedenkrát za 2 týdny. Celková doba léčby byla po randomizaci jeden rok. V případech, u kterých došlo ke zjevným klinickým známkám exacerbace nemoci, byla povolena intenzifikace léčby (navýšení dávky nebo zkrácení intervalu mezi dávkami); nebo při projevech intolerance byli pacienti převedeni na alternativní léčbu. Jako primární cíle byly hodnoceny snášenlivost léčby, preference pacientů pro určitý typ léčby a efektivita léčby na konci prvního roku sledování (54. týden).

Výsledky

Ve skupině nemocných, kteří byli randomizováni k terapii adalimumabem, byly nutnost intenzifikace léčby nebo předčasné ukončení terapie zaznamenány u 17 z 36 léčených (47 %). Ve skupině nemocných léčených dále infliximabem byla potřeba intenzifikovaného režimu nebo předčasného ukončení terapie zjištěna pouze u 6 z 37 pacientů (16 %) (graf 1). Rozdíl byl statisticky signifikantní (p = 0,006). Léčbu infliximabem předčasně ukončil pouze jeden nemocný v porovnání s deseti nemocnými randomizovanými k léčbě adalimumabem (p = 0,003). Závažné nežádoucí účinky (5 pacientů) se vyskytly pouze ve skupině léčené adalimumabem, lokální reakce v místě vpichu (8 nemocných) byly častější než infuzní reakce (1 pacient), p = 0,01. Sérová hladina anti-TNF léčiv byla stabilní v obou skupinách nemocných, a to po celou dobu klinického hodnocení.

Závěr

Výsledky studie ukázaly, že elektivní změna léčby z infliximabu na adalimumab, která není indikována ztrátou účinnosti nebo projevy nesnášenlivosti, je spojena s významně horšími dlouhodobými výsledky. Autoři doporučují pokračovat v léčbě tím preparátem, kterým byla navozena a posléze udržována remise Crohnovy nemoci [1].

Komentář

Biologická terapie je velmi účinnou léčebnou modalitou, která se uplatňuje především u nemocných s komplikovaným průběhem Crohnovy choroby – zvláště u těch pacientů, u kterých předcházející léčba glukokortikoidy a (nebo) imunosupresivy nebyla účinná nebo byla spojena se závažnými nežádoucími účinky. U pacientů s Crohnovou chorobou je příznivá terapeutická odpověď po zavedení indukční fáze léčby infliximabem nebo adalimumabem prokazatelná ve více než 80 % případů. Nejméně u 60–70 % z nich pak následné a opakované podávání léčby infuzemi nebo injekcemi vede k dlouhodobému udržení dosaženého klinického efektu. Tento setrvalý příznivý výsledek biologické léčby je spojen s ukončením léčby glukokortikoidy, snížením počtu hospitalizací a nižší frekvencí elektivních či urgentních chirurgických výkonů.

Infliximab je v udržovacím režimu podáván v osmitýdenních intervalech v podobě krátké, přibližně jednohodinové infuze. Lék se aplikuje v infuzní místnosti ve zdravotnickém zařízení v tzv. centrech pro biologickou terapii idiopatických střevních zánětů, kterých je v České republice v současné době celkem 23. Geograficky pokrývají celé území našeho státu. K aplikaci infuzí musí pacient pravidelně, obvykle 1krát za 8 týdnů (nebo častěji), navštívit toto pracoviště a strávit zde často několik hodin. Pro některé z těchto osob mohou vznikat potenciální problémy spojené s pracovním vytížením a nutností cestovat i do vzdálenějších míst naší země.

Naproti tomu adalimumab se aplikuje jako subkutánní injekce jedenkrát za 2 týdny. Výhodou této léčby je pro některé pacienty způsob podání – subkutánní injekce a možnost aplikace v domácích podmínkách nebo v místě bydliště. Zkušenosti z revmatologie ukázaly, že řada nemocných po úvodní léčbě infliximabem preferuje převedení na terapii adalimumabem. Převedení neboli „switch“ z infliximabu na adalimumab nebylo u těchto revmatologických pacientů spojeno s žádnými nepříznivými dopady, jako je ztráta účinnosti nebo vznik intolerance na podávanou léčbu, naopak bylo provázeno příznivým ekonomickým výsledkem. Problém však spočíval v tom, že Walshova studie publikovaná v roce 2007 v časopisu Rheumatology sledovala pacienty po převedení z infliximabu na adalimumab pouze 16 týdnů a výsledky, především ekonomická analýza, byly extrapolovány na jeden rok léčby [2]. Z těchto důvodů byla provedena studie SWITCH, která ověřovala, zda tento postup založený na elektivní změně léčby a nikoliv na okolnostech vyplývajících z klinické situace je efektivní a pro nemocné bezpečný.

Studie SWITCH se uskutečnila na jednom z nejprestižnějších světových pracovišť – v belgickém Leuven, které v posledních dvaceti letech udává v léčbě střevních zánětů tón, podle něhož se řídí většina předních pracovišť v Evropě a v Severní Americe. Sledování pacientů zařazených do studie potvrdilo, že převážná část z nich – a to po celou dobu trvání klinického hodnocení (54 týdnů) – preferovala pro ně snadnější a dostupnější aplikaci adalimumabu v domácích podmínkách před podáváním infuzí infliximabu ve zdravotnickém zařízení. Výsledky studie SWITCH však ukázaly, že změna účinné udržovací terapie z infliximabu na adalimumab z důvodu vyhovět přání pacientů a zajistit snadnější aplikaci biologické léčby je ve svém důsledku špatnou volbou.

Závěry klinického hodnocení jsou více než výmluvné. Nemocní s Crohnovou chorobou, kteří byli při terapii infliximabem v remisi a byli randomizováni k podávání adalimumabu, měli v následujícím průběhu sledování významně horší výsledky. Zhoršení bylo zaznamenáno u obou sledovaných ukazatelů: ve ztrátě účinnosti léčby i vzniku častějších nežádoucích účinků. Potřeba intenzifikovat podávání adalimumabu z původního režimu 40 mg s.c. jedenkrát za 2 týdny na léčbu 40 mg s.c. jedenkrát týdně, nebo dokonce nutnost ukončit terapii pro ztrátu efektu byly zaznamenány téměř u poloviny pacientů – u 17 z 36 (47 %) takto léčených (graf 1); deset z těchto pacientů přitom ukončilo léčbu adalimumabem předčasně pro ztrátu účinnosti nebo kvůli projevům intolerance. Nižší účinnost adalimumabu po provedení změny léčby („switche”) dokumentuje také medián hodnoty CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) 184 bodů, při kterém byla terapie adalimumabem předčasně ukončena, v porovnání s výchozí hodnotou při randomizaci na podávání adalimumabu, která byla 78 bodů. Naproti tomu ve skupině pacientů, kteří pokračovali v nastavené terapii infliximabem, došlo pouze u jednoho pacienta ze skupiny 37 nemocných ke ztrátě účinnosti nebo ke vzniku alergické infuzní reakce. Rozdíly byly v obou srovnávaných skupinách vysoce signifikantní (28 % skupina s adalimumabem vs. 2 % skupina s infliximabem; p < 0,01). Jeden pacient, který ukončil předčasně podávání infliximabu, byl úspěšně převeden na léčbu adalimumabem. Celkem osm nemocných z deseti, kteří předčasně ukončili léčbu adalimumabem, bylo úspěšně převedeno na terapii infliximabem. Čtyři z těchto deseti pacientů však vyžadovali v následujícím jednoletém sledování intenzifikační režim.

Závěry této studie jasně dokumentují, že jediným důvodem pro změnu biologické terapie jsou důvody medicínské, tj. nemožnost pokračovat v účinném a bezpečném podávání infliximabu. Každá změna léčby z důvodu pacientova přání nebo ekonomické výhodnosti může být spojena s velkým rizikem destabilizace klinického stavu a ztrátou všech do té doby získaných zdravotních přínosů.

Výsledky tohoto klinického sledování jsou velmi důležité pro lékaře podávající biologickou léčbu a při zvažování „switche“ na druhý preparát. V tomto ohledu je potřeba zdůraznit význam dobré komunikace s pacientem, který by měl být o všech nepříznivých důsledcích změny léčby informován. Je nutné také zmínit naši současnou situaci, kdy je zřejmé, že máme omezené prostředky na poskytnutí biologické terapie a je řada nemocných, kteří ji z ekonomických důvodů zatím nemohou dostat. Proto zbytečné a medicínsky neodůvodněné změny v dlouhodobém podávání biologické terapie, které by následně vedly k potřebě intenzifikovaného režimu nebo ke ztrátě odpovědi, lze považovat za hrubou chybu. Navíc počet center poskytujících biologickou léčbu pro nemocné se střevními záněty je velký, a proto dostupnost a nutnost cestování pacientů do vzdálených míst země je spíše výjimečná než častá.

Ani při terapii adalimumabem nelze podávat pacientovi tento účinný lék, aniž by byl pravidelně kontrolován příslušným specialistou, který biologický lék indikoval k dlouhodobému podávání. Riziko následného zbytečného podávání biologika při ztrátě jeho účinnosti a riziko infekčních komplikací je u nemocných s Crohnovou chorobou dostávajících tuto léčbu relativně velké. Proto jsou při terapii infliximabem i adalimumabem nutné pravidelné klinické kontroly pacienta v příslušném centru, a to minimálně jednou za 6–8 týdnů. Domníváme se, že výhoda subkutánního podávání a možnost samoléčení nesmí vymanit indikujícího a podávajícího lékaře z povinnosti pravidelných kontrol nemocného. Naopak samoléčení a možnost podávání léku doma nebo v místě bydliště může u některých pacientů snižovat adherenci k podávané léčbě.

Ve skupině pacientů léčených adalimumabem předčasně ukončilo terapii pro projevy závažné intolerance celkem 6 nemocných. Jako intoleranci autoři hodnotili vznik kožních nebo kloubních obtíží (2 pacienti), únavu, průjmy nebo neschopnost si sám injekce aplikovat (2 pacienti). V případě nemocných léčených infliximabem se jednalo u jednoho pacienta o alergickou infuzní reakci, která znemožnila pokračovat v této léčbě. Kožní a kloubní změny nebyly v publikaci podrobněji specifikovány, nicméně naše zkušenosti ukazují, že se mohou objevit až u 15 % nemocných léčených biologiky. Často se jedná o kombinované projevy kožních infekcí nejrůznějšího původu s autoimunitními kožními změnami (psoriaziformní léze). Relativně časté jsou u pacientů, kteří jsou léčeni opakovaně biologiky nebo různými anti-TNF preparáty. To může být vysvětlením pro pozorovaný častější výskyt vedlejších účinků u nemocných léčených adalimumabem, který byl podáván jako druhý lék po předchozí několikaměsíční aplikaci infliximabu.

Intenzifikace léčby adalimumabem byla nutná u deseti nemocných, bohužel u tří z nich bylo později nutné terapii definitivně ukončit. Ve skupině léčených infliximabem byl intenzifikovaný režim nutný u pěti nemocných. Nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v potřebě intenzifikovaných režimů v obou skupinách (p = 0,2). Rovněž medián délky doby k intenzifikovanému režimu nebyl v obou skupinách významně odlišný (24 týdnů adalimumab vs. 32 týdnů infliximab). Stejně tak nebyly zjištěny rozdíly v mediánu hodnoty IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) – hodnotící kvalitu života pacientů – na počátku léčby (197 adalimumab vs. 191 infliximab) a na konci klinického hodnocení v 54. týdnu (193 adalimumab vs. 188 infliximab).

Jakékoliv nežádoucí účinky spojené s podávanou biologickou léčbou hlásilo celkem 83 % nemocných ze skupiny léčené adalimumabem a 73 % ze skupiny léčené infliximabem. Infekce dýchacích cest, kožní změny, únava a reakce v místě vpichu byly nejčastěji referovanými příhodami. Z hlediska farmakokinetiky byly dávky obou přípravků dostačující, neboť pouze u dvou probandů nebyla sérová hladina léku detekována. I když byly patrny interindividuální rozdíly, byly hladiny infliximabu a adalimumabu v celém průběhu studie stabilní.
Výsledky prezentované studie ukázaly, že jeden ze tří nemocných, kteří byli randomizováni ke změně udržovací terapie infliximabem na terapii adalimumabem, se musel v průběhu jednoročního sledování vrátit k původní terapii infliximabem. Shrnutí odpovídá dlouhodobé klinické praxi a také výsledkům prvních velkých kontrolovaných zkoušek. Ve studii ACCENT I se jasně ukázalo, že dojde-li u pacienta ke ztrátě odpovědi na předcházející úspěšnou terapii infliximabem, pak intenzifikovaný režim podávání infliximabu vede u 90 % z nich k dosažení předchozího příznivého efektu terapie [3]. Předčasné převedení na léčbu adalimumabem je o 15–20 % méně efektivní. Výsledky studie SWITCH ostře kontrastují s výsledky studie GAIN, kde adalimumab ukázal účinnost u nemocných s Crohnovou chorobou, kteří ztratili odpověď na léčbu infliximabem nebo u kterých se objevily projevy nesnášenlivosti. Ve 4. týdnu po zavedení léčby adalimumabem (s iniciální dávkou 160 mg v nultém týdnu a další dávkou 80 mg s.c. ve druhém týdnu) bylo remise dosaženo u 21 % nemocných v porovnání pouze se 7 % pacientů randomizovaných k podávání placeba [4].

Podobně jako v kolektivních sportech (v našich podmínkách to platí především pro lední hokej nebo kopanou) platí i pro biologickou terapii jednoduché pravidlo, že sestava mužstva z předcházejícího vítězného klání se nesmí měnit (pokud to není nutné), protože je tím významně ohrožen výsledek dalšího zápasu. V případě biologické léčby Crohnovy choroby však zdaleka nejde jen o dílčí výsledek, ale především o zdravotní a ekonomické důsledky tohoto postupu.