Komentář: Studie ACROSS – dlouhodobá účinnost fingolimodu u pacientů s relabující‑remitující roztroušenou sklerózou

Výsledky klinických studií neustále potvrzují, že průběh roztroušené sklerózy (RS) lze při včasné diagnostice a zahájení adekvátní terapie v iniciální fázi nemoci zásadním způsobem ovlivnit a mitigovat. Moderní léčba dokáže zredukovat výskyt relapsů, zpomalit progresi onemocnění, a tím rovněž oddálit invaliditu pacientů. V současnosti jsme svědky intenzivního výzkumu a akcelerace vývoje nových léčiv s imunomodulačním, selektivně imunosupresivním či inovativním imunorekonstitučním účinkem a jejich postupného zavádění do klinické praxe.

Fingolimod je prvním perorálním přípravkem ze skupiny léků modifikujících průběh onemocnění (disease modifying drugs, DMDs) pro léčbu relabující remitující formy RS (RR RS), který byl ke klinickému použití ve Spojených státech amerických schválen již v roce 2010 a v zemích Evropské unie v roce 2011. Představuje tedy perorální lék, s nímž máme v praxi dosud nejvíce zkušeností, a díky tomu je možné monitorovat dlouhodobý efekt léčby. V rámci současné palety léčiv dostupných v České republice řadíme fingolimod do jedenapůlté linie léčby dospělých pacientů s RR RS, tj. podle úhradové vyhlášky je možné jej použít u nemocných se známkami nepříznivé prognózy nemoci, u nichž došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu. Lék lze však v případě vysoké aktivity choroby indikovat i v první léčebné linii. Fingolimod byl navíc na podkladě úspěšných výsledků studie PARADIGMS v roce 2018 schválen Evropskou lékovou agenturou také v indikaci léčby RR RS u dětí již ve věku od deseti let a představuje vítané rozšíření terapeutických alternativ u dětských a adolescentních pacientů.

První klinické studie s fingolimodem byly zahájeny před více než 15 lety. Lék byl registrován na základě výsledků tří rozsáhlých randomizovaných paralelně uspořádaných studií fáze III – FREEDOMS (n = 1 272), FREEDOMS II (n = 1 083) a TRANSFORMS (n = 1 292), v nichž byl porovnáván oproti placebu, resp. interferonu beta 1a. Ve všech zmiňovaných studiích byl fingolimod účinnější než komparátory, a to jak s ohledem na ovlivnění roční četnosti relapsů či rizika progrese neurologického postižení, tak z hlediska působení na aktivitu onemocnění hodnocenou pomocí magnetické rezonance (MR). Studie fáze II a III jsou však časově omezené (jen málo klinických hodnocení má follow up delší než dva roky) a neodpovídají reálné klinické praxi, kdy nemocní užívají léky zpravidla po mnoho let. Proto představují velmi cenná data dlouhodobé extenzní fáze klinických studií, jež poskytují lepší představu o klinické účinnosti léků, jejich bezpečnostních aspektech, snášenlivosti a kvalitě života pacientů s RS. LONGTERMS (n = 4 086) bylo otevřené jednoramenné prodloužené sledování pacientů, kteří se dříve účastnili studií s fingolimodem fáze II/III/IIIb. Terapie fingolimodem v dlouhodobém horizontu – po dobu až 14 let ‒ byla spojena s trvale nízkou aktivitou onemocnění měřenou klinickými i MR parametry.

Analyzovaná studie ACROSS (n = 175) využila pro dlouhodobé sledování (perioda 10 let) dobře charakterizované účastníky šestiměsíční dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze II a jejích následných extenzí v trvání 1, 3, 5 a 7 let. Zařazení pacienti byli rozděleni do dvou kategorií podle délky expozice fingolimodu na skupinu s expozicí vysokou (≥ 8 let) a nízkou (< 8 let). Tyto dvě skupiny byly následně porovnávány stran dosažení primárních a sekundárních cílových parametrů: ve skupině pacientů exponovaných fingolimodu osm a více let byl zaznamenán nižší vzestup skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS), nižší podíl pacientů s hodnotou EDSS > 6 v roce 10, k progresi disability došlo u menšího podílu pacientů, byla pozorována delší doba do nutnosti použití ambulantní pomůcky a střední doba do prvního použití vozíku. Ve prospěch skupiny s vysokou expozicí dopadlo i srovnání výsledků funkčních testů, nižší podíl pacientů konvertoval do sekundárně progresivní formy a sledované MR ukazatele byly rovněž příznivější u nemocných s delší expozicí léku.

Rozsáhlá data, jež máme k dispozici, potvrzují pozitivní vliv fingolimodu na stabilizaci onemocnění. Fingolimod splňuje moderní předpoklady léčby RS dle konceptu NEDA (no evidence of disease activity) a patří již mezi etablované DMDs s prokázanou přetrvávající vysokou účinností. Terapeutický efekt a bezpečnostní profil léku v tzv. real world prostředí jsou i nadále prověřovány v klinických sledováních s využitím dat z lokálních či mezinárodních registrů.