Komentář: Výsledky studie CVD‑REAL 2 – jsou kardiovaskulární účinky všech inhibitorů SGLT2 srovnatelné?

Mimořádně intenzivní vývoj farmakoterapie a zavedení nových lékových skupin v posledních deseti letech změnilo k nepoznání náš pohled na možnosti léčby diabetes mellitus 2. typu. Na počátku druhého tisíciletí byla uznávána premisa, že antidiabetickou léčbou můžeme kardiovaskulární komplikace u diabetiků 2. typu ovlivnit, jen pokud dosáhneme těsné kompenzace bezprostředně po diagnóze, přičemž pozitivní výsledek se projeví až po velmi dlouhé době (výsledky studie UKPDS) [1]. Předpokládalo se dále, že snaha o těsnou kompenzaci diabetu u pacientů s delším trváním neuspokojivě kompenzovaného diabetu a s vysokým kardiovaskulárním rizikem již výskyt kardiovaskulárních komplikací nesníží (studie ADVANCE a VADT), případně dokonce může vést k překvapivému zvýšení mortality (studie ACCORD) [2]. Ještě hůře bylo po publikaci Nissenovy metaanalýzy poukazující na zvýšené riziko infarktu myokardu a na hraniční zvýšení rizika kardiovaskulární mortality u pacientů léčených rosiglitazonem [3]. Tehdy byla důvěra k možným pozitivním kardiovaskulárním účinkům antidiabetické léčby na bodu mrazu a regulační orgány – americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a Evropská léková agentura – učinily zásadní rozhodnutí, že u všech nových antidiabetických léků musí být jednoznačně prokázáno, že nezvyšují kardiovaskulární riziko.

Vzhledem k tomu, že tento požadavek přišel právě v době, kdy byla na trh uváděna řada nových inkretinových léků ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP 4) i agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP 1) a také další zcela nová léková skupina inhibitorů sodíko­ glukózového transportéru (SGLT2), objevilo se náhle velké množství studií zaměřených na sledování kardiovaskulární bezpečnosti nových antidiabetik. Zatímco první tři studie s inhibitory DPP 4 (saxagliptin, alogliptin, sitagliptin) [4–6] a první studie s agonistou receptoru pro GLP 1 (lixisenatid) [7] potvrdily neutrální vliv těchto léků na kardiovaskulární riziko, převratem se staly výsledky studie EMPA REG OUTCOME prokazující významné snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), celkové i kardiovaskulární mortality, hospitalizace pro srdeční selhání i výrazné zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin [8].

S velkým očekáváním byla proto sledována prezentace výsledků další kardiovaskulární studie CANVAS s jiným inhibitorem SGLT2 kanagliflozinem. Výsledky studie CANVAS v zásadě přinesly potvrzení kardiovaskulárních efektů inhibitorů SGLT2 [9]. I zde došlo ke statisticky významnému snížení výskytu kombinovaného kardiovaskulárního cílového ukazatele (smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkové příhody), a to dokonce přesně o stejných 14 % jako ve výše popsané studii EMPA REG OUTCOME. Podobně byl snížen i počet hospitalizací pro srdeční selhání a progrese diabetického onemocnění ledvin, nedošlo však k poklesu celkové mortality. Nepříjemným překvapením, byť některá hlášení nežádoucích účinků již tuto možnost naznačovala dříve, bylo signifikantní zvýšení rizika distálních amputací dolních končetin u pacientů léčených kanagliflozinem. Na základě pozitivních kardiovaskulárních výsledků studií EMPA REG OUTCOME i CANVAS je relevantní otázka, nakolik jsou prokázané kardioprotektivní účinky efektem celé třídy inhibitorů SGLT2 a zda můžeme podobné výsledky očekávat i při podávání třetího inhibitoru SGLT2, který je významně zastoupen na českém trhu, – dapagliflozinu; případně i při léčbě dalšími inhibitory SGLT2, jež u nás zatím nejsou k dispozici.

Důležité odpovědi v tomto směru přinášejí výsledky kli­nic­ké studie CVD REAL 2 (NCT02993614), které prezentoval doktor Michail Kosiborod v březnu 2018 na konferenci American College of Cardiology v Orlandu a jež byly zároveň publikovány v Journal od the American College of Cardiology [10].

Klinická studie CVD REAL 2 analyzovala výsledky více než čtyř milionů diabetiků 2. typu. Oproti první studii CVD REAL, která zahrnula pacienty ze skandinávských zemí (Norsko, Švédsko, Dánsko), z Velké Británie, Německa a ze Spojených států amerických [11], byli předmětem sledování ve studii CVD-REAL 2 pacienti s diabetem 2. typu v Austrálii, Kanadě, Izraeli, Japonsku, Singapuru a v Jižní Koreji. Sledování nemocných v uvedených zemích regionu je důležité, protože se jedná o oblasti s vysokými počty a rychlým nárůstem nemocných s diabetem 2. typu.

Do sledování byli zařazeni dospělí pacienti s diabetem 2. typu ve věku 18 let a více, kterým byly nově předepsány k léčbě inhibitory SGLT2 nebo jiná perorálně užívaná nebo injekčně aplikovaná antidiabetika, včetně fixních kombinací obsahujících tato léčiva. Do sledování a následné analýzy bylo po uplatnění tzv. propensity skóre (1 : 1 pro zlepšení srovnatelnosti souborů pacientů z hlediska snížení vlivu externích faktorů potenciálně ovlivňujících výsledek) zahrnuto 235 064 pacientů užívajících inhibitory SGLT2 a stejný počet pacientů, kterým byla podávána jiná antidiabetická léčba. Zhruba 27 % pacientů již mělo anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, u více než 50 % pacientů již byly přítomny mikrovaskulární komplikace. Ve skupině inhibitorů SGLT2 bylo nejvíce pacientů – 75 % – léčeno dapagliflozinem, dále byli nemocní léčeni empagliflozinem (9 %), ipragliflozinem (8 %), kanagliflozinem (4 %), tofogliflozinem (3 %) a lu­seo­gli­flo­zi­nem (1 %). Primárním hodnoceným cílovým ukazatelem byla celková mortalita, sekundárními cílovými ukazateli hospitalizace pro srdeční selhání, cévní mozkové příhody, infarkt myokardu, velké kardiovaskulární příhody a kompozitní ukazatel složený ze všech uvedených.

V porovnání s léčbou jinými antidiabetiky byla při podávání inhibitorů SGLT2 celková mortalita snížena o impresivních 49 % a hospitalizace pro srdeční selhání o 36 %. V případě infarktu myokardu došlo ke snížení výskytu o 19 %, u cévních mozkových příhod o 32 %. Všechny uvedené rozdíly byly statisticky signifikantní. Důležitým zjištěním je také fakt, že uvedené výsledky byly platné jak pro nemocné s anamnézou kardiovaskulárních komplikací, tak i pro pacienty, kteří tuto anamnézu dosud neměli.

Co tedy vyplývá z výsledků studie CVD REAL 2 pro klinickou praxi? V kombinaci s již dříve publikovanými a podobnými výsledky studie CVD-REAL provedené u evropské a americké populace lze konstatovat, že podávání inhibitorů SGLT2 je konzistentně spojeno se snížením výskytu kardiovaskulárních příhod, hospitalizace pro srdeční selhání a progrese diabetického onemocnění ledvin. Otázka, zda a nakolik se v tomto případě liší jednotlivé inhibitory SGLT2, může být těmito studiemi zodpovězena pouze částečně. Nicméně vzhledem k velmi vysokému počtu zařazených pacientů a s ohledem na použití metodiky propensity skóre, jež umožňuje přiblížit validitu dat z observačních studií studiím randomizovaným, jde o výsledky velmi důležité. V obou studiích byli vysoce zastoupeni pacienti léčení dapagliflozinem, což naznačuje, že i v případě tohoto inhibitoru SGLT2 lze s vysokou pravděpodobností očekávat podobné kardioprotektivní účinky jako v případě empagliflozinu a kanagliflozinu.

Zajímavým zjištěním je významné snížení počtu cévních mozkových příhod ve studii CVD-REAL 2, které se liší od numerického, statisticky nesignifikantního zvýšení tohoto ukazatele o 24 % ve studii EMPA REG OUTCOME. Příčinou takto rozdílných trendů může být celá řada faktorů, včetně rozdílných charakteristik zařazených populací (všichni pacienti v sekundární prevenci v případě studie EMPA REG OUTCOME vs. kombinace pacientů v primární a v sekundární prevenci v případě CVD-REAL 2), rozdílného etnického původu atd. S velkým zájmem tak můžeme očekávat výsledky kardiovaskulární studie DECLARE s dapagliflozinem, které by měly být prezentovány v letošním roce. Celkově však z uvedeného vyplývá, že zatím vše svědčí pro skutečnost, že kardioprotektivita je velmi pravděpodobně efektem celé třídy inhibitorů SGLT2. Definitivní odpověď by měla přinést výše zmíněná studie DECLARE. Důležité bude samozřejmě také sledování nežádoucích účinků inhibitorů SGLT2 včetně rizika amputací, které bylo prokázáno pouze ve studii CANVAS s kanagliflozinem, zatímco ve studii EMPA REG OUTCOME nebyly tyto nežádoucí účinky systematicky sledovány.

Již nyní můžeme konstatovat, že použití inhibitorů SGLT2 představuje zcela zásadní pokrok v léčbě diabetu 2. typu umožňující nejen dosažení dobré kompenzace, ale také významné snížení rizika kardiovaskulárních komplikací a zpomalení progrese diabetického onemocnění ledvin. Navíc je velmi pravděpodobné, že podávání inhibitorů SGLT2 může být významným léčebným přístupem i v terapii srdečního selhání v případě renální insuficience i u pacientů bez diabetu.