Kvalita života a sakubitril/valsartan

Souhrn:
Hradec J. Kvalita života a sakubitril/valsartan. Remedia 2019; 29: 136–139.
Cílem léčby nemocných se srdečním selháním a sníženou ejekční frakcí (HFrEF) je jednak ovlivnit příznivě mortalitu i morbiditu, jednak zlepšit kvalitu života nemocných. Duální neurohumorální inhibitor sakubitril/valsartan prokázal ve studii PARADIGM‑HF o 16 % větší snížení celkové mortality a o 20 % větší snížení kardiovaskulární mortality než inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu enalapril. Byl také významně účinnější ve zlepšení kvality života. Ve srovnání s enalaprilem snížil významně více počet hospitalizací pro srdeční selhání, ale i počet epizod zhoršení srdečního selhání, které byly řešeny ambulantně. Při komplexním hodnocení kvality života nemocných s HFrEF specifickým dotazníkem (KCCQ) zmírnil sakubitril/valsartan významně více omezení fyzických i sociálních aktivit dané srdečním selháním než enalapril.

Summary:
Hradec J. Quality of life and sacubitril/valsartan. Remedia 2019; 29: 136–139.
The aims of treatment of patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) are, on one hand, to improve both mortality and morbidity, on the other hand to improve patient’s quality of life. In the PARADIGM‑HF study, the dual neurohumoral inhibitor sacubitril/valsartan decreased both the total mortality by 16% and the cardiovascular mortality by 20% more than ACE inhibitor enalapril. It was also significantly more effective in improving the quality of life. Compared to enalapril, it significantly decreased not only the number of hospitalizations for worsening heart failure but also the number of episodes of heart failure worsening treated in the ambulatory setting. Complex evaluation of HFrEF patientʼs quality of life using disease‑specific questionnaire (KCCQ) has shown that sacubitril/valsartan decreased the limitations of physical and social activities as a result of heart failure significantly more than enalapril.

Key words: quality of life, sacubitril/valsartan, heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF), PARADIGM‑HF study

Chronické srdeční selhání představuje velmi závažný zdravotní problém. Významným způsobem negativně ovlivňuje jak prognózu, tak i kvalitu života nemocných. Při předpokládané prevalenci kolem 2 % představuje v České republice přibližně 200 000 nemocných a tento počet progresivně narůstá s prodlužujícím se očekávaným průměrným věkem dožití a stárnutím populace. Srdeční selhání tak znamená rovněž významnou ekonomickou zátěž pro zdravotní systém, zejména kvůli častým a opakujícím se hospitalizacím.

Současná moderní a důkazy podložená léčba srdečního selhání se sníženou ejekční frakcí (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF), farmakologická i nefarmakologická, dokáže významným způsobem ovlivnit prognózu nemocných, především snížit kardiovaskulární i celkovou mortalitu, ale dokáže také výrazně zlepšit kvalitu života. Oba tyto cíle léčby jsou důležité, záleží pochopitelně na klinické situaci, který z těchto cílů nemocný více preferuje. Účinky farmak používaných při léčbě HFrEF jsou diferencované. Zatímco diuretika významně zlepšují kvalitu života (zmírňují dušnost a jiné symptomy, zmenšují periferní otoky, zvyšují toleranci zátěže aj.), neovlivňují příznivě prognózu, nejspíše ji dokonce zhoršují. Naopak betablokátory významně zlepšují prognózu (snižují celkovou mortalitu přibližně o jednu třetinu), ale jejich dopad na kvalitu života je zanedbatelný, přechodně ji mohou i zhoršit. Účinky inhibitorů systému renin angiotenzin aldosteron (RAAS) ‒ inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), sartanů a blokátorů mineralokortikoidních receptorů ‒ na prognózu i kvalitu života jsou diferencované a mohou být i rozporuplné. Je proto potřeba hledat stále nové léčebné možnosti.

Jednou z takovýchto léčebných možností je duální neurohumorální inhibitor sakubitril/valsartan, který byl na základě výsledků velké mortalitní/morbiditní klinické studie PARADIGM HF v roce 2016 registrován Evropskou lékovou agenturou (European Medicines Agency, EMA) pro léčbu HFrEF pod obchodním názvem Entresto^. V průběhu roku 2017 pak Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) stanovil tomuto léku výši a podmínky úhrady, a tak je u nás nyní dostupný pro všechny indikované nemocné.

Výsledky studie PARADIGM HF

Sakubitril/valsartan je molekula, v níž je chemicky vázán blokátor receptorů typu AT₁ pro angiotenzin II valsartan se sakubitrilem – inhibitorem neprilysinu (resp. neutrální endopeptidázy, NEP), enzymu, který štěpí natriuretické peptidy na inaktivní metabolity. Valsartanová část molekuly blokuje receptory AT₁ a tím také všechny škodlivé a při chronickém srdečním selhání nežádoucí účinky angiotenzinu II, jako jsou vazokonstrikce, retence sodíkových iontů a vody, zvýšení krevního tlaku, hypertrofie myokardu a remodelace cévní stěny. Sakubitrilová část molekuly inhibuje neprilysin, tím brání štěpení natriuretických peptidů a potencuje tak příznivé a žádoucí účinky, jako jsou vazodilatace, zvýšení diurézy, antiproliferativní efekt aj. Tato duální neurohumorální inhibice tak vzájemně potencuje účinky, které jsou výhodné pro léčbu srdečního selhání [1].

Účinky duálního inhibitoru sakubitril/valsartanu byly testovány proti inhibitoru ACE enalaprilu ve velké randomizované morbiditně/mortalitní klinické studii PARADIGM HF (The Prospective Comparison of ARNI With an ACE Inhibitor to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure) u nemocných se symptomatickým HFrEF [2]. Enalapril byl vybrán jako komparátor, protože je klinicky nejvíce zkoušeným inhibitorem ACE s jasně prokázaným příznivým účinkem na celkovou mortalitu. Do studie bylo randomizováno 8 442 nemocných se symptomatickým srdečním selháním (stupně NYHA II–IV) a sníženou ejekční frakcí (EF < 0,40) k užívání buď sakubitril/valsartanu v dávce 2× 200 mg, nebo enalaprilu v dávce 2× 10 mg navíc ke standardní léčbě srdečního selhání. Primárním sledovaným složeným klinickým ukazatelem byly kardiovaskulární úmrtí a hospitalizace pro srdeční selhání. Studie byla ukončena předčasně po průměrné době sledování 27 měsíců, protože léčba duálním inhibitorem se ukázala být jednoznačně významně účinnější. V době zastavení studie byl výskyt primárního ukazatele při léčbě sakubitril/valsartanem o 20 % nižší než při léčbě enalaprilem (hazard ratio [HR] 0,80; p < 0,001). Při terapii sakubitril/valsartanem byla významně nižší i celková mortalita (HR 0,84; p < 0,001), stejně jako kardiovaskulární mortalita (HR 0,80; p < 0,001) a počet hospitalizací pro srdeční selhání (HR 0,79; p < 0,001). Duální inhibice také vedla ke zmírnění symptomů srdečního selhání a ke zlepšení tolerance fyzické zátěže. Byla přitom bezpečná, ve srovnání s enalaprilem byl pozorován pouze větší výskyt hypotenze, ale nižší výskyt hyperkalemie, renálního selhání a kašle.

Studie PARADIGM HF tak naprosto přesvědčivě ukázala, že duální inhibitor sakubitril/valsartan je významně účinnější nejen ve zlepšení prognózy (pokles celkové mortality o 16 % a kardiovaskulární mortality o 20 %) než inhibitor ACE enalapril, ale je i významně účinnější ve zlepšení kvality života, hodnocené poklesem počtu hospitalizací pro zhoršení srdečního selhání o 21 %. Není proto divu, že současná evropská i česká doporučení pro léčbu nemocných s HFrEF doporučují u klinicky stabilizovaných symptomatických nemocných přechod z inhibitoru RAAS (inhibitoru ACE nebo sartanu) na sakubitril/valsartan [3,4].

Kvalita života u pacientů se srdečním selháním

Podívejme se na to, co určuje kvalitu života nemocných se srdečním selháním a jak můžeme kvalitu života hodnotit. U nemocných s chronickým srdečním selháním je kvalita života nepochybně ovlivňována mnoha různými faktory. K těm nejvýznamnějším bezesporu patří hospitalizace, obvykle opakované. Hospitalizace pro srdeční selhání jsou při hodnocení klinických studií považovány za důležitý klinický ukazatel, jako je tomu např. ve výše zmíněné studii PARADIGM HF, kde je počet hospitalizací pro srdeční selhání součástí primárního hodnoceného složeného klinického ukazatele. Rehospitalizace pro srdeční selhání se také staly v USA před několika lety ukazatelem kvality péče o nemocné se srdečním selháním a rehospitalizace do 30 dnů od propuštění mají dokonce negativní dopad na úhradu od zdravotních pojišťoven. Rehospitalizace pro srdeční selhání představují významnou ekonomickou zátěž pro nemocného i pro zdravotní systém [5].

Ne každá epizoda zhoršení srdečního selhání však musí nezbytně vést k hospitalizaci. Mnoho takovýchto epizod je zvládáno ambulantně zintenzivněním perorální léčby srdečního selhání (přidáním nových léků a/nebo zvýšením dávek léků stávajících) nebo krátkodobým podáním léků i.v. (např. diuretik nebo inotropik). Některé epizody zhoršení srdečního selhání mohou vést i k návštěvám oddělení akutního příjmu (emergency), ale bez následného přijetí do nemocnice. Všechny takovéto epizody, ať již s hospitalizací, nebo bez ní, však progresivně snižují funkční kapacitu nemocných a zhoršují u nich kvalitu života. Na druhé straně existují nezpochybnitelné důkazy o tom, že postupné zhoršování symptomů a známek srdečního selhání, ať již vedoucí k hospitalizaci, nebo ambulantní, není jenom nepříjemnou zkušeností, ale také ukazatelem následného rizika rehospitalizací a úmrtí, tedy zhoršující se prognózy.

Následné analýzy výsledků studie PARADIGM HF zkoumaly podrobněji dopad léčby nemocných s HFrEF duálním inhibitorem sakubitril/valsartanem ve srovnání s inhibitorem ACE enalaprilem [5,6]. Ukázaly, že sakubitril/valsartan vedl nejen k významnému poklesu mortality (pro srdeční selhání, kardiovaskulární i celkové) než enalapril, ale že u přežívajících nemocných vedl rovněž k významně většímu poklesu počtu hospitalizací pro srdeční selhání (o 23 %; p < 0,001), graf 1. Potřeba zintenzivnění léčby srdečního selhání byla při podávání sakubitril/valsartanu ve srovnání s enalaprilem významně nižší (HR 0,84; p = 0,003), podobně jako byl významně nižší počet návštěv na oddělení akutního příjmu pro zhoršení srdečního selhání (HR 0,66; p = 0,001) nebo o 31 % nižší potřeba inotropní i.v. podpory (HR 0,69; p < 0,001). Ve srovnání s enalaprilem vedl také sakubitril/valsartan k významně většímu poklesu koncentrace NT proBNP (N terminálního fragmentu natri­uretického propeptidu typu B) jako markeru napětí stěny levé komory [6].

Dotazníkové hodnocení

Jak již bylo řečeno, je komplexní hodnocení kvality života u nemocných se srdečním selháním obtížné a na rozdíl od tzv. tvrdých prognostických ukazatelů, jako je mortalita, výskyt infarktů myokardu nebo mozkových cévních příhod, ale i hospitalizací, se velmi obtížně kvantifikuje. Kvalita života jako souhrnný a komplexní ukazatel také obvykle nebývá při klinických studiích součástí hodnocených složených klinických ukazatelů.

Ke komplexnímu hodnocení kvality života nemocných se používají různé dotazníky, u nemocných se srdečním selháním zaměřené na aktivity, které jsou pro takové pacienty důležité. Nejpoužívanějšími dotazníky pro nemocné se srdečním selháním jsou KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) a MLWHF (Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire). Dotazník KCCQ má 23 otázek, na něž odpovídá sám nemocný. Otázky jsou rozděleny do celkem osmi domén týkajících se fyzické aktivity a činností, které ji omezují, nebo sociálních aktivit a faktorů, které je omezují. Každá odpověď je kvantifikována na analogové stupnici hodnotou od 0 (maximální limitace) do 100 (žádná limitace) bodů. Za klinicky významný rozdíl se považuje změna o pět bodů. Předcházející studie ukázaly, že u nemocných se srdečním selháním je stupeň omezení fyzické aktivity podobný jako u pacientů léčených hemodialýzou, zatímco omezení sociálních aktivit je u nich podobné jako u pacientů s endogenní depresí.

Dotazníkové hodnocení kvality života u nemocných s HFrEF bylo ve studii PARADIGM HF jedním ze sledovaných sekundárních ukazatelů. Již prvotní publikace hlavních výsledků v časopise New England Journal of Medicine ukázala, že sakubitril/valsartan ve srovnání s enalaprilem nejen významně snížil mortalitu a počet hospitalizací pro srdeční selhání, ale rovněž zmírnil symptomy srdečního selhání a zlepšil toleranci fyzické zátěže. Průměrná změna souhrnného skóre KCCQ byla ‒2,99 bodu při léčbě sakubitril/valsartanem oproti ‒4,63 bodu při léčbě enalaprilem (p = 0,001) [2].

Vzhledem k tomu, že zlepšení kvality života je jedním z hlavních cílů léčby srdečního selhání, byl dopad terapie sakubitril/valsartanem na kvalitu života analyzován podrobněji v následných post hoc analýzách výsledků klinické studie ­PARADIGM HF [7,8]. Tyto dodatečné analýzy ukázaly, že po osmi měsících léčby zlepšil sakubitril/valsartan oproti enalaprilu jak klinické skóre KCCQ (+0,64 vs. ‒0,29; p = 0,008), tak celkové skóre KCCQ (+1,13 vs. ‒0,14; p < 0,001). Při léčbě sakubitril/valsartanem došlo oproti léčbě enalaprilem ke zhoršení celkového skóre KCCQ o ≥ 5 bodů u méně nemocných (27 % vs. 31 %; p = 0,01) [7]. Pacienti, kteří byli léčeni sakubitril/valsartanem, měli proti těm, kteří byli léčeni enalaprilem, zlepšení ve všech doménách dotazníku KCCQ s výjimkou stability symptomů. Nejvýznamnější zlepšení nastalo po adjustaci na nejrůznější faktory při vykonávání aktivit kolem domácnosti (rozdíl skóre v průměru o +2,25; p < 0,01) a při sexuálních aktivitách (průměrný rozdíl skóre o +2,72; p = 0,02). Zlepšení přetrvávalo po celé tři roky sledování ve studii [8]. Zlepšení celkového skóre KCCQ pro omezení fyzických a sociálních aktivit bylo po léčbě sakubitril/valsartanem porovnatelné se změnou kvality života podmíněné změnou věku o přibližně devět let (graf 2). Podávání sakubitril/valsartanu vedlo k podobnému zlepšení skóre KCCQ, jaké bylo pozorováno po zahájení léčby HFrEF pomocí srdeční resynchronizační terapie (CRT) ve studii MADIT CRT [9].

Závěr

Závěrem tedy lze konstatovat, že sakubitril/valsartan je nejen jedním z nemnoha léků, které při léčbě HFrEF jednoznačně a významně snižují mortalitu i morbiditu, ale také významně zlepšují se zdravím spojenou kvalitu života nemocných, především v oblasti omezení fyzických a sociálních aktivit. Podobně jako zlepšení prognózy i zlepšení kvality života je při léčbě sakubitril/valsartanem prokazatelně a významně větší než při léčbě inhibitorem ACE enalaprilem.