Léčba hypertonika s diabetes mellitus

Souhrn:
Hypertonici s diabetes mellitus navštěvují ordinaci interních lékařů velmi často. Mnohdy je u těchto pacientů nutné podání jak kombinované léčby antihypertenzivy, tak antidiabetiky. Přestože máme k dispozici širokou paletu léčiv, kontrola krevního tlaku či glykemie zůstává relativně neuspokojivá. Příčinou mohou být faktory nejen na straně pacienta, ale i lékaře. Následující článek uvádí kasuistiku nemocného, který měl prospěch z léčby fixní kombinací telmisartanu a amlodipinu a jemuž bylo k léčbě diabetu přidáno nové antidiabetikum empagliflozin. Obecná část podává zdůvodnění našeho postupu na základě evidence based medicine. Zmíněna je již klasická studie ONTARGET, ale i další studie zabývající se uvedenou fixní kombinací antihypertenziv a studie týkající se empagliflozinu.

Key words: hypertension, diabetes mellitus, blood pressure, glycemia, combined treatment, empagliflozine.

Summary:
Patients suffering from hypertension and diabetes mellitus are seen by internal medicine specialists very often. As a rule, they require the treatment with both antihypertensives and antidiabetics. Despite the fact that many drugs are available, their blood pressure and glycemia control remains relatively unsatisfac-tory. Both patient related and physician related factors may be responsible. The following article describes a patient who profited from the treatment with a fixed combination of telmisartan and amlodipine and whose antidiabetic therapy was widened by the addition of empagliflozin, a novel antidiabetic drug. In the general part of our article, the approach we adopted is being explained with respect to the principles of evidence based medicine. The classical ONTARGET trial is being mentioned along with other trials concerning the above fixed combination of antihypertensives and trials dealing with empagliflo-zin.

Úvod

Vzhledem k tomu, že internisté, diabetologové a kardiologové se ve svých ordinacích velmi často setkávají s nemocnými trpícími kombinací arteriální hypertenze a diabetes mellitus (DM), dovolíme si uvést jednu kasuistiku z naší praxe. Z epidemiologického šetření vyplývá, že arteriální hypertenzí trpí zhruba 40 % Čechů ve věku 25–64 let [1]. Také je známo, že výskyt hypertenze u diabetiků je dvakrát až třikrát častější než u nediabetiků. Bohužel kontrola jak hypertenze, tak DM je stále nedostačující [1]. Příčinou tohoto nezdaru je celá řada faktorů. V první řadě musíme zřejmě jmenovat nízkou adherenci nemocných především k dodržování režimových opatření a k chronické medikamentózní léčbě. Takový přístup může být zapříčiněn malou motivací nemocných, danou nedostatečným povědomím o nemoci nebo nedostatečně vnímanými přínosy léčby, dále komplikovanými instrukcemi nebo složitými dávkovacími schématy atd. [2]. Nicméně na vině může být také nesprávně nebo nevhodně zvolená léčebná kombinace [2]. Vzhledem k časté polymorbiditě a polypragmazii je vhodné u těchto nemocných volit léčiva dobře snášená, s dlouhým poločasem, podávaná jedenkrát denně. Vhodné jsou také fixní lékové kombinace, které snižují počet užívaných léčiv.

Kasuistika

Obézní šedesátiletý diabetik byl odeslán do naší poradny pro léčbu arteriální hypertenze z důvodu neuspokojivé kontroly krevního tlaku (TK). Nemocný se léčil s vysokým TK, s DM 2. typu a se smíšenou hyperlipidemií. Jeho otec trpěl DM a zemřel na infarkt myokardu v 65 letech. Jinak byla rodinná anamnéza s ohledem na kardiovaskulární onemocnění negativní. Při první návštěvě byl u nemocného zjištěn index tělesné hmotnosti (BMI) 32,3 kg/m², TK vsedě 170/80 mm Hg, bez diference hodnot na horních končetinách. Automatický TK (tedy TK měřený automaticky v čekárně, bez přítomnosti lékaře nebo zdravotní sestry) dosahoval v průměru 141/65 mm Hg. Fyzikální vyšetření a EKG záznam byly bez významných patologií. Nemocný dosud užíval imidapril v dávce 10 mg 1× denně, indapamid 2,5 mg 1× denně, vasocardin 100 mg 1× denně, rilmenidin 1 mg 2× denně, atorvastatin 20 mg 1× denně, metformin 1 000 mg 2× denně, inzulin glargin 24 jednotek večer a inzulin lispro 3× 8 jednotek před hlavními jídly. Biochemické parametry byly následující: funkce ledvin (eGFR‑MDRD 1,09 ml/s), tedy postižení ledvin s mírně sníženou glomerulární filtrací, přítomná albuminurie; krevní obraz, aktivita jaterních enzymů, lipidogram a iontogram se nacházely v normě. Hodnoty metabolismu glukózy byly následující: glykemie nalačno 8,5 mmol/l, glykovaný hemoglobin (HbA1c) 76 mmol/mol. V dalším kroku byla vyloučena endokrinní příčina hypertenze. Při echokardiografickém vyšetření byla zjištěna mírná diastolická dysfunkce charakteru porušené relaxace a nevýznamné regurgitace na mitrální a trikuspidální chlopni.

V dalším kroku jsme ukončili léčbu rilmenidinem a imidaprilem a místo ní jsme zahájili léčbu fixní kombinací telmisartanu a amlodipinu v dávce 80/5 mg 1× denně. Důvodem pro tuto změnu medikace bylo jednak zjednodušení dávkovacího schématu, jednak zavedení látek s dlouhým poločasem (oba zvolené přípravky mají ve své lékové skupině nejdelší plazmatické poločasy).

Při další kontrole po 14 dnech jsme naměřili klinický TK 158/76 mm Hg. Nemocný udával hodnoty TK při domácím měření v rozmezí 131–145/65–87 mm Hg. Léčbu snášel velmi dobře, perimaleolární otoky nepozoroval. Vzhledem k neuspokojivým hodnotám TK byla zvýšena dávka fixní kombinace telmisartanu a amlodipinu na 80/10 mg 1× denně.

Při další kontrole byl naměřen klinický krevní tlak 142/72 mm Hg, automatický krevní tlak 124/68 mm Hg, při domácím měření se hodnoty krevního tlaku pohybovaly v rozmezí 130–150/70–78 mm Hg. Léčbu snášel nemocný velmi dobře.

Paralelně byl pacient sledován diabetoložkou; přes kombinovanou léčbu byla kompenzace DM stále neuspokojivá (glykemie nalačno 9,2 mmol/l, HbA1c 65 mmol/mol). Proto byl do léčby přidán empagliflozin v dávce 10 mg 1× denně. Při další kontrole byly zaznamenány pokles glykemie (selfmonitoring), snížení glykemie nalačno a snížení hodnoty HbA1c. Léčbu empagliflozinem snášel nemocný dobře a jeho hmotnost se snížila o 4 kg. Hodnoty TK byly obdobné jako při předchozí kontrole.

Diskuse

Uvedená kasuistika je příkladem praktického použití fixní kombinace telmisartanu a amlodipinu v léčbě hypertonika s DM. V současné době máme k dispozici 10 skupin antihypertenziv [3]. U diabetiků jsou jako léky první volby preferovány blokátory systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAA) [3]. Látek z této skupiny s prokázaným účinkem u diabetiků je celá řada, nicméně bychom se rádi zaměřili právě na telmisartan. Účinnost telmisartanu i amlodipinu dokumentují údaje z velkých klinických studií provedených u nemocných s vysokým kardiovaskulárním rizikem [4,5]. Navíc studie TEAMSTA Diabetes přinesla důkaz o prospěšnosti fixní kombinace obou léčiv u hypertoniků s DM [6]. O významu amlodipinu svědčí také fakt, že je nejčastěji používaným blokátorem kalciových kanálů ve fixních kombinacích.

Jak ukázala již klasická studie ONTARGET, do níž bylo zahrnuto více než 9 000 diabetiků, telmisartan byl srovnatelný s ramiprilem v kontrole TK a ve výskytu kardiovaskulárních komplikací [4]. V souvislosti s tím, že hypertonici s DM mají oproti hypertonikům bez DM mnohem horší kardiovaskulární prognózu [7], je důležité připomenout, že telmisartan je jediným sartanem se schválenou indikací snížení kardiovaskulární morbidity u nemocných s manifestním kardiovaskulárním onemocněním nebo u nemocných s DM s prokázaným orgánovým postižením.

Pokud monoterapie blokátorem RAA nestačí, jsou jako léky další volby vhodné dlouhodobě působící blokátory kalciových kanálů nebo sulfonamidová diuretika. Již studie ACCOMPLISH, která srovnávala blokátor RAA benazepril v kombinaci buď s amlodipinem nebo s hydrochlorothiazidem, prokázala nižší výskyt kardiovaskulárních komplikací při podávání prvně jmenované kombinace [8]. Studie TEAMSTA Diabetes porovnávala amlodipin 10 mg s fixní kombinací telmisartan/amlodipin v dávce 80/10 mg ve skupině 700 diabetiků s arteriální hypertenzí [6]. Po osmi týdnech léčby dosáhli nemocní léčení kombinovanou léčbou výraznějšího poklesu klinického TK (o 29,0 mm Hg vs. o 22,9 mm Hg) a výraznější kontroly TK (71,4 % vs. 53,8 %). Výskyt nežádoucích účinků byl v obou skupinách obdobný. Navíc nemocní léčení kombinovanou léčbou oproti nemocným léčeným monoterapií amlodipinem dosáhli o 70 % výraznějšího poklesu poměru albumin/kreatinin v moči, tedy albuminurie. Možným vysvětlením je synergický dilatační účinek kombinované léčby na vas afferens (amlodipin) a na vas efferens (telmisartan). Telmisartan tedy oslabuje renální hyperfiltraci vyvolanou blokátorem kalciových kanálů. Tento nález koresponduje s výsledky studie ACCOMPLISH, v níž byla kombinace blokátoru RAA benazeprilu s amlodipinem účinnější ve srovnání s kombinací benazeprilu s diuretikem (hydrochlorothiazidem) z hlediska renálních parametrů [9]. Progrese onemocnění ledvin byla méně častá u nemocných léčených kombinací blokátoru RAA a blokátoru kalciových kanálů (2,0 % vs. 3,7 %).

Dalším faktorem hovořícím ve prospěch kombinace telmisartanu s amlodipinem oproti monoterapii amlodipinem je nižší výskyt periferních otoků [10]. Musíme zmínit také dlouhý poločas obou látek. To umožňuje podávat obě léčiva jedenkrát denně, a navíc je užívání jejich kombinace spojeno s nižší variabilitou TK, kontrolovaného pomocí 24hodinového monitorování, v porovnání s valsartanem nebo ramiprilem [11,12]. Je prokázáno, že vysoká variabilita TK je nezávislým rizikovým faktorem [13].

Častým problémem, s nímž se setkáváme při léčbě chronických onemocnění, jakými jsou arteriální hypertenze a DM, je nízká adherence k léčbě. Obě nemoci jsou zákeřné tím, že nemocného relativně často nijak neobtěžují. Až do výskytu komplikací tedy pacienti nejsou motivováni k užívání léku, aby se jim ulevilo. Proto musíme hledat léčiva, o kterých je známo, že jsou dobře snášena, a jejichž podávání je co nejjednodušší. Fixní kombinace léků mají oproti jednoduchým léčivým přípravkům výhodu v menším počtu užívaných tablet, což vede ke zjednodušení dávkovacího schématu a až o čtvrtinu zvyšuje adherenci k léčbě [14]. Dobře zvolená kombinace antihypertenziv, jakou je telmisartan/amlodipin, navíc vede k vzájemnému zvýšení hypotenzního účinku a zároveň ke snížení rizika nežádoucích účinků, jakými jsou perimaleolární otoky [15]. Velká studie provedená v lombardské populaci ukázala, že nemocní léčení sartany měli vyšší adherenci k léčbě než nemocní léčení inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu [16]. Jedním z vysvětlení může být menší výskyt kašle a angioedému, jak ukázala již studie ONTARGET [4].

V kasuistice jsme zmínili také použití empagliflozinu v kombinované léčbě DM. Empagliflozin patří do nové třídy antidiabetik – gliflozinů – a je specifický místem svého působení. Glifloziny vedou k inhibici sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2), který je odpovědný za reabsorpci zhruba 90 % glukózy v renálních tubulech. Tím zabraňují zpětnému vstřebávání glukózy z moči zpět do krve. Množství glukózy odstraněné ledvinami tímto mechanismem závisí na glykemii a na glomerulární filtraci. Jelikož je ztráta glukózy spojena i se ztrátou energie, je při léčbě glifloziny popisováno také snížení tělesné hmotnosti [17–20]. Navíc může mírná volumová ztráta spojená s osmotickou diurézou přispívat i k mírnému poklesu TK [17–19,21]. Oba tyto vedlejší účinky jsou při léčbě obézních diabetiků s hypertenzí prospěšné. Výsledky klinických studií, které sledovaly účinek empagliflozinu podávaného v monoterapii [17], v kombinaci s metforminem [19,21], v kombinaci s metforminem a sulfonylureou [18] a v kombinaci s metforminem a inzulinem [20], jsou velmi slibné. Naše klinické zkušenosti s tímto léčivým přípravkem jsou zatím omezené, nicméně výsledky klinických studií nasvědčují tomu, že by se empagliflozin mohl stát důležitou součástí armamentaria pro léčbu DM [22].

Závěrem lze shrnout, že fixní kombinace telmisartanu a amlodipinu je účinná, bezpečná a velmi dobře snášená. Pro její použití u hypertonických diabetiků hovoří řada důkazů z klinických studií. U hypertoniků s DM může přidání empagliflozinu do léčby přinést jak lepší kontrolu DM, tak pokles tělesné hmotnosti a mírné snížení TK