Lokální imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy – aktuální zkušenosti z praxe

Souhrn:
Atopická dermatitida je chronické recidivující svědivé kožní onemocnění vyznačující se suchou kůží a zánětlivou reakcí se širokým spektrem klinických projevů. K navození remise onemocnění se s úspěchem používají inhibitory kalcineurinu (lokální imunomodulátory).

Key words: atopic dermatitis – tacrolimus – pimecrolimus.

Summary:
Atopic dermatitis is a chronic, recurrent skin disorder causing pruritus, characterized by dry skin and inflammatory reaction and manifesting in a broad range of clinical symptoms. Calcineurin inhibitors are being successfully used to induce remission (as topical immunomodulators).

Úvod

Atopická dermatitida je chronické recidivující svědivé kožní onemocnění, které se vyznačuje suchou kůží a zánětlivou reakcí. Podobně jako u jiných alergií jde o nepřiměřenou reakci imunitního systému organismu na jinak běžné látky či podněty ze zevního prostředí, včetně potravy. U pacientů s atopickou dermatitidou je situace ještě dále komplikována současnou poruchou bariérové funkce kůže.

Atopická dermatitida je chronické onemocnění, léčba proto musí tuto skutečnost zohlednit a měla by být plánována s dlouhodobou perspektivou. Základem léčby atopické dermatitidy je nutnost vyvarovat se specifických a nespecifických provokačních faktorů a hydratovat kůži emoliencii. Emoliencia především zabraňují ztrátám vody z horních vrstev kůže, zlepšují kapacitu vázat vodu v kůži nebo přímo dodávají vodu do suchých vrstev kůže [1,2].

V léčbě atopické dermatitidy je zcela zásadní protizánětlivá léčba lokálními kortikosteroidy a lokálními imunomodulátory (inhibitory kalcineurinu). Lokální léčbou někdy nedosáhneme účinné kontroly atopické dermatitidy, proto přichází na řadu sekundární léčba, která zahrnuje fototerapii UV zářením (zejména 311 nm UVB) a systémovou imunosupresivní léčbu kortikosteroidy, cyklosporinem A, methotrexatem, azathioprinem a mykofenolát mofetilem.

Lokální imunomodulátory (tacrolimus, pimecrolimus)

Tacrolimus

Tacrolimus (FK 506) byl izolován v roce 1984 z bakterie Streptomyces tsukubaensis. Chemicky jde o makrolidový lakton s imunosupresivní aktivitou 10–100krát větší, než vykazuje cyklosporin A v podmínkách in vitro. Tacrolimus má velkou molekulovou hmotnost (824 daltonů) a je velmi lipofilní. Mast s obsahem tacrolimu je určena k léčbě středně těžké a těžké atopické dermatitidy dospělých (0,1% koncentrace) a dětí (0,03% koncentrace) ve věku od dvou let.

Tacrolimus se váže na receptor pro tacrolimus (FK‑binding protein, FKBP, makrofilin‑12) na povrchu T‑lymfocytů. Komplex tacrolimus–FKBP pak váže a inhibuje kalcineurin, což vede k inhibici defosforylace a nukleární translokace cytosolového transkripčního faktoru. Tato kaskáda blokuje produkci prozánětlivých cytokinů, jako jsou interleukiny IL‑2, IL‑4, IL‑8, tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), interferon gama (IFNγ) a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM‑CSF). To vede k inhibici pomocných T‑lymfocytů Th1 a k aktivaci Th2. Tacrolimus dále inhibuje cytokinovou produkci eosinofilů, mastocytů a bazofilů, inhibuje také uvolňování histaminu mastocyty [3,4]. Léčba tacrolimem snižuje expresi FcεRI (vysokoafinitního receptoru pro IgE) na Langerhansových i zánětlivých dendritických epidermálních buňkách (inflammatory dendritic epidermal cells, IDEC), a dochází tak ke snížení množství těchto buněk [3,5–7].

Účinnost tacrolimu v krátkodobých studiích

První studie kontrolovaná placebem sledovala účinnost masti s obsahem tacrolimu ve třech koncentracích (0,03 %, 0,1 %, 0,3 %) u pacientů s atopickou dermatitidou ve věku 13–60 let léčených po dobu tří týdnů. Mast s obsahem tacrolimu ve všech koncentracích vykázala vynikající klinickou účinnost oproti placebu, a to od třetího dne léčby. Tacrolimus v masti byl srovnáván s pimecrolimem v krému při použití u dětí a dospělých s atopickou dermatitidou ve třech zaslepených randomizovaných komparativních studiích trvajících šest týdnů. Metaanalýza těchto studií ukázala, že tacrolimus v masti vykazuje rychlejší nástup účinku a je účinnější než pimecrolimus v krému. Bezpečnostní profil obou léčiv je podobný [8–15].

Účinnost tacrolimu v dlouhodobých studiích

Většina dlouhodobých klinických studií s tacrolimem trvala šest měsíců až čtyři roky, tacrolimus ve formě masti v koncentraci 0,03 % a 0,1 % byl aplikován dvakrát denně do vymizení projevů atopické dermatitidy, v případě znovuobjevení se projevů byla mast s obsahem tacrolimu aplikována opět dvakrát denně. Tyto studie ukazují trvalé zmírnění a významné zlepšení projevů atopické dermatitidy bez jakýchkoli příznaků tachyfylaxe [10,11,16–19].

Nejnovější data klinických studií ukazují prospěšnost intermitentní (proaktivní) léčby atopické dermatitidy mastí s obsahem tac­rolimu v režimu dlouhodobé intermitentní léčby dvakrát týdně jako prevence exacerbace atopické dermatitidy. Během iniciální periody byla mast s obsahem tacrolimu aplikována na všechny projevy atopické dermatitidy dvakrát denně. Po navození remise atopické dermatitidy byla mast s obsahem tacrolimu aplikována dvakrát týdně (např. v pondělí a ve čtvrtek) po dobu 12 měsíců. Studie prokázala signifikantní snížení počtu exacerbací atopické dermatitidy u léčených dětí (0,03% tacrolimus) a dospělých pacientů (0,1% tacrolimus) [4,11,12,20–28].

Bezpečnost lokálního podání tacrolimu

Bezpečnost masti s obsahem tacrolimu byla opakovaně prokázána několika krátkodobými a dlouhodobými studiemi zabývajícími se léčbou dětí a dospělých s atopickou dermatitidou. Data dlouhodobých bezpečnostních studií s tacrolimem ve formě masti prokazují jeho dlouhodobou bezpečnost [4,11–13,19–28]. Nejčastějším lokálním nežádoucím účinkem je pálení kůže ošetřené mastí s obsahem tacrolimu, a to u 60 % dospělých a u 40 % dětí [4,11–13,20–28]. Tento pocit pálení kůže je přechodný a s délkou léčby mizí. Dalším běžným nežádoucím účinkem je pocit svědění kůže, pocit napnutí a hyperestezie ošetřené kůže a vznik folikulitidy. Alkoholová intolerance, která je charakterizována erytémem obličeje po požití i malého množství alkoholu, je specifickým nežádoucím účinkem léčby tacrolimem.

V klinických studiích nebyla prokázána zvýšená incidence bakteriálních infekcí kůže u pacientů léčených tacrolimem. Byla naopak prokázána snížená kolonizace kůže bakterií Staphylococcus aureus u pacientů s atopickou dermatitidou léčených tacrolimem [2–12,16–28].

Krátkodobé dvojitě zaslepené studie potvrdily, že lokálně aplikovaný tacrolimus neovlivňuje syntézu kolagenu tak, jak je tomu u lokálních kortikosteroidů. Tacrolimus v masti, na rozdíl od lokálních kortikosteroidů, nezvyšuje nitrooční tlak a nepůsobí vznik katarakty [1–12,16–28].

Farmakokinetika lokálního tacrolimu

Všechny farmakokinetické studie dokládají minimální systémovou absorpci tacrolimu v dlouhodobých režimech léčby atopické dermatitidy. Metaanalýza 12 studií s celkovým počtem 2 015 pacientů (dospělých i dětí) léčených tacrolimem v koncentraci 0,1 % a 0,03 % prokázala zcela minimální nebo žádnou systémovou toxicitu tacrolimu [1–12,16–28].

Pimecrolimus

Pimecrolimus (ASM 981) je semisyntetický derivát ascomycinu. Mechanismus účinku je obdobný jako u tacrolimu, s iniciální vazbou na FKBP (makrofilin‑12), která je in vitro třikrát nižší, než je tomu u tacrolimu. Lokální podání pimecrolimu je určeno k léčbě mírné a středně těžké formy atopické dermatitidy u dospělých a dětí starších dvou let [9,12–15]. Bezpečnostní profil 1% pimecrolimu v krému je velmi dobrý, farmakokinetické studie svědčí o nízké systémové toxicitě. Lokální nežádoucí reakce, jako je pocit pálení kůže, mají stejnou četnost výskytu, jako je tomu v případě lokálního podání tacrolimu [9,12–15].

Kasuistika

Pacient, svobodný a bezdětný 38letý muž, byl vyšetřen na kožní ambulanci pro akutní exacerbaci atopické dermatitidy (obr. 1 a 2).

Rodinná anamnéza týkající se atopie byla negativní. V osobní anamnéze bylo možno vysledovat projevy atopické dermatitidy od tří měsíců věku, kdy pacient trpěl kojeneckou i dětskou formou atopické dermatitidy, která pak přetrvala do dospělosti. Akutní exacerbace nastala vždy po stresové zátěži ve škole a v zimních měsících. Nebyla prokázána jiná forma atopického syndromu.

Z hlediska farmakologické anamnézy pacient celkově neužíval žádné léky. Pracoval jako úředník v sídle Evropské unie, ve volném čase se věnoval překladatelské činnosti. Neúměrná stresová zátěž v pracovním prostředí byla provokačním faktorem a významně se podílela na torpidním průběhu atopické dermatitidy.

V posledních čtyřech týdnech se objevila exacerbace atopické dermatitidy v obličeji, na krku, trupu a na horních končetinách nereagující na topická kortikosteroidní externa. V obličeji byla přítomna suchá erytematoskvamózní ložiska na čele a na obou tvářích, v periokulární zóně byla patrná výrazná lichenifikace, ragády a periokulární hyperpigmentace, Dennieho–Morganovo znamení i Herthogovo znamení bylo pozitivní, přítomna byla také atopická cheilitida. Na krku, hrudníku a v kubitálních jamkách se nacházela splývavá erytematoskvamózní exkoriovaná ložiska z pruritu, který pacienta budil ze spaní. Provedli jsme stěry z kůže (kultivačně byl zjištěn Staphylococcus aureus), z laboratorních výsledků hodnota imunoglobulinu E (IgE) dosahovala 4 194 IU/ml (norma < 200 IU/ml), v krevním obraze byla zjištěna eosinofilie – absolutní počet eosinofilů (APEo) 0,834 (norma 0–0,25), hodnota eosinofilního kationického proteinu (ECP) byla zvýšená – 63 μg/l (norma do 18 µg/l), jinak iontogram, urea, kreatinin a jaterní testy (enzymy ALT, AST, ALP, GMT a bilirubin) byly v normálním rozmezí hodnot, moč biochemicky včetně sedimentu byla též v normě. Stav byl hodnocen jako akutní exacerbace atopické dermatitidy. Pacient dosud dlouhodobě aplikoval nejrůznější kortikosteroidní externa a emoliencia s malým a pouze přechodným účinkem. Pacienta jsme edukovali o onemocnění a do léčby zařadili topický imunomodulátor tacrolimus (Protopic 0,1% mast) aplikovaný 2× denně v tenké vrstvě v kombinaci s emoliencii s obsahem extraktu z ovsa 2× denně. Systémově byl pacient přeléčen clarithromycinem (Klacid SR tbl. ret.) podávaným 1× denně v dávce 500 mg po dobu 7 dnů a do léčby bylo zahrnuto perorální antihistaminikum levocetirizin (Xyzal tbl.) v dávce 5 mg denně. Po týdenní kontrole došlo k vymizení svědění, kůže byla méně zarudlá a méně lichenifikovaná, pacient se cítil subjektivně lépe. Po měsíci komplexní léčby lokálním tacrolimem s emoliencii a systémovým antihistaminikem byla kůže zcela zhojena (obr. 3 a 4), pacient byl bez pruritu, kontrolní stěr z kůže prokázal přítomnost koaguláza‑negativních stafylokoků, poklesla i hodnota IgE (3 760 IU/ml) a ECP (15 µg/l), hodnota eosinofilů byla v normě (APEo – 0,231). Kontrolní iontogram, urea, kreatitin, jaterní testy a moč biochemicky včetně sedimentu byly v normálních rozmezích hodnot. Prezentovaný případ demonstruje úspěšnou léčbu exacerbace atopické dermatitidy lokálním tacrolimem v podmínkách selhání předchozí lokální kortikosteroidní léčby. Nedílnou součástí léčby atopické dermatitidy je kromě lokální imunomodulační léčby též aplikace emoliencií, případně celková léčba antihistaminiky. Po zvládnutí akutní exacerbace atopické dermatitidy byla pacientovi doporučena dlouhodobá proaktivní léčba tacrolimem dvakrát týdně (pondělí a ­čtvr­tek) v kombinaci s denním celotělovým promazáváním kůže emoliencii. Tato proaktivní lokální léčba tacrolimem vedla ke zmírnění příznaků atopické dermatitidy, kdy v průběhu roční proaktivní léčby tacrolimem se rozvinuly pouze tři akutní exacerbace atopické dermatitidy – ve srovnání s 9–12 akutními exacerbacemi za rok v minulosti, kdy projevy atopické dermatitidy pacient ošetřoval lokální aplikací kortikosteroidů a emoliencií.

Závěr

Hlavní výhodou dlouhodobé léčby dětí a dospělých s atopickou dermatitidou mastí s obsahem tacrolimu ve srovnání s lokálními kortikosteroidy je skutečnost, že tacrolimus nezpůsobí kožní atrofii, a tudíž sekundárně zlepšuje funkci porušené epidermální bariéry. Zlepšení bariérové funkce kůže se zmírněním atopického zánětu v kůži vede k normalizaci imunitního kožního systému se sníženým výskytem bakteriálních a virových kožních infekcí. Normalizace kožní imunitní odpovědi Th1/Th2 má dále za následek snížení celkové hodnoty IgE. Tacrolimus ve formě masti je jediným schváleným lokálním imunomodulátorem určeným k dlouhodobé proaktivní léčbě atopické dermatitidy, což bylo doloženo mnoha dlouhodobými klinickými studiemi, které prokázaly jeho vynikající bezpečnost a znamenitou klinickou účinnost.