Meningokokové infekce

Meningokokové infekce nepatří na území České republiky mezi častá onemocnění. Přestože výskyt invazivních forem onemocnění čítá v období jednoho roku jen několik desítek případů, je nutno věnovat tomuto onemocnění velkou pozornost, protože i přes správnou léčbu dosahuje průměrná smrtnost stále kolem 10 %. V naprosté většině onemocní děti či dospívající. Vyvolávající bakterie Neisseria meningitidis se v populaci vyskytuje zcela běžně a většinou nepůsobí svému nositeli žádné potíže. Pokud však dojde k rozvoji invazivního meningokokového onemocnění, které reprezentuje meningokoková meningitida a meningokoková sepse, dojde velmi rychle k dramatické změně zdravotního stavu a nemocný může zemřít během několika hodin. Léčba musí být rychlá a komplexní. Vzhledem k tomu, že v současné době již jsou k dispozici očkovací látky, které chrání před všemi typy vyvolávajícími invazivní meningokokové onemocnění, je doporučováno tyto vakcíny využít především v dětském věku.

Etiologie

Vyvolavatelem meningokokových infekcí je gramnegativní diplokok Neisseria meningitidis, který se vyskytuje ve 13 séroskupinách. Do séroskupin jsou meningokoky zařazovány podle antigenních vlastností polysacharidového pouzdra. U některých meningokoků však nelze antigenní skupinu zjistit. Označují se jako polyaglutinabilní a jsou zodpovědné spíše za lehčí onemocnění respiračního typu a bývají zachycovány často také u zdravých nosičů. Těch je v populaci kolem 10 % [1]. Svému nosiči meningokok nepůsobí žádné potíže.

Za 80 % onemocnění, která jsou označována jako invazivní meningokoková onemocnění, jsou zodpovědné sérotypy skupiny A, C, B, W135 a Y. Séroskupiny A, B, C vyvolávají 90 % invazivních onemocnění. Za zbylých 10 % jsou odpovědné typy W135 a Y [2]. Na území České republiky v současné době převládá séroskupina B, méně se vyskytuje séroskupina C. Ostatní séroskupiny jsou zachycovány jen výjimečně. V roce 2013 bylo hlášeno 59 onemocnění, z nichž zhruba 71 % bylo vyvoláno meningokoky séroskupiny B – prakticky stejně jako v předchozím roce. Obdobný byl v obou letech i procentuální podíl meningokoků skupiny C, tj. kolem 12 %. Séroskupina Y byla zastoupena 3,4 %. Z 59 onemocnění 4 skončila úmrtím – celková smrtnost v roce 2013 stoupla ve srovnání s předchozím rokem z 4,7 % na 6,8 %. Jedno úmrtí bylo způsobeno séroskupinou C, dvě séroskupinou B a u jednoho nebyla séroskupina určena [3].

V některých oblastech světa jsou však vyvolavateli těchto infekcí menigokoky jiných skupin. Zde mohou být zdrojem i epidemických výskytů. Meningokoky séroskupiny A se uplatňují především v Africe (epidemické výskyty zejména v oblasti rovníkové Afriky v tzv. oblasti meningitis belt) nebo v Číně. Typ Y je vyvolavatelem například pneumonií. V poslední době jsou v USA popisovány i těžké sepse vyvolané tímto typem převážně u mladých mužů. Ve vyspělých zemích je incidence meningokokových onemocnění uváděna v rozmezí 0,9–1,5 případu na 100 000 osob; v zemích s nízkým standardem však tento poměr představuje až 1000 meningokokových onemocnění na 100 000 obyvatel [4].

Epidemiologie

K nákaze dochází vzdušnou cestou. Zdrojem může být nemocná osoba či zdravý nosič. Meningokoky patří mezi běžné komenzály osídlující horní respirační trakt. Meningokokové infekce se vyskytují pouze u lidí. K rizikovým skupinám patří děti ve věku 2–6 let a adolescenti, ale onemocnění může propuknout v kterémkoliv věku. Na vznik onemocnění a jeho tíži mají vliv jak faktory endogenní, tak exogenní. Z vnějších faktorů jde o stav prostředí, jako je nízká vlhkost a prašnost, zakouřené prostředí, velká koncentrace osob. Průběh onemocnění je ale ovlivněn i genetickou výbavou postiženého, neboť je známo, že existuje genetický polymorfismus receptorů, které jsou odpovědné za vazbu lipopolysacharidů meningokoka, proteinů zvyšujících průnik bakterií do tkání, uplatnit se mohou i defekty komplementu. Konečně roli hrají i vlastnosti samotného meningokoka, respektive jeho faktory virulence a schopnost invazivity [1].

Patogeneze

Neisseria meningitidis je bakterie, která je velmi dobře citlivá na celou řadu antibiotik. Přesto i přes včasnou a správnou léčbu se po kontaktu s touto bakterií u některých jedinců rozvine významná systémová zánětlivá odpověď, která vede k rozvoji těžkého polyorgánového selhání a limituje i přežití nemocného. Vyvolavatelem této reakce je endotoxin, který je hlavní komponentou v zevní membráně meningokoků. Má zásadní význam při rozvoji fulminantních sepsí a meningitid. Je jím aktivována řada mediátorů zánětu včetně cytokinů, které pomáhají zastavit infekci, zároveň však vedou k poškození orgánů. Je také aktivována koagulační kaskáda, což může vést k rozvoji diseminované intravaskulární koagulopatie (disseminated intravascular coagulopathy, DIC).

Klinický obraz

Meningokok může být vyvolavatelem několika klinických jednotek. Některé z nich mají lehčí průběh a jsou léčbou dobře ovlivnitelné. Patří mezi ně zánět nosohltanu, pneumonie, bronchitida, vzácněji otitida, konjunktivitida. Meningokok může být i vyvolavatelem artritidy, endokarditidy, myokarditidy, apendicitidy. Popisována je také chronická meningokokcemie provázená artralgiemi, relabujícími horečkami a vyrážkou. Prognóza je příznivá [5].

Naopak invazivní meningokoková onemocnění (IMO), mezi něž patří meningokoková meningitida a sepse nebo smíšená forma meningitidy se sepsí, mají prognózu daleko horší. Smrtnost na tyto infekce dosahuje vysokého procenta – průměrně zemře 10 % postižených IMO [6]. U meningitidy činí smrtnost 2 %, u sepse spojené s meningitidou 10 %. Avšak u sepse dosahuje smrtnost 25–50 % a v případě průběhu spojeného s krvácením do nadledvin je i při adekvátní léčbě prognóza nepříznivá téměř ve 100 % případů. Syndrom je označován jako Waterhouseův-Friderichsenův (WFS).

Při postižení mozkových blan, tedy při meningokokové meningitidě či meningokokové sepsi, začínají příznaky většinou z plného zdraví. Stav nemocného se dramaticky změní během několika hodin. Někdy předchází krátké předchorobí s chřipkovitými potížemi, jako jsou artralgie, myalgie, pálení v nosohltanu či řidší stolice. Meningitida, jak bylo popsáno, má prognózu nejpříznivější, i když zpočátku vypadá nejhrozivěji. Je provázena rychlou poruchou vědomí, horečkou, meningeálním syndromem. U malých dětí mohou být příznaky poněkud odlišné, stejně jako u purulentních meningitid jiné etiologie. Úvodně může být přítomna hypotermie, neklid, zvýšená dráždivost, či naopak spavost. Někteří autoři zdůrazňují i zánětlivou reakci intraparenchymatózně v mozku, která vede k odpovědi buněk mozkové tkáně, jako jsou astroglie a mikroglie, a stav označují jako meningokokovou meningoencefalitidu [1]. Na kůži se při IMO objevují známky krvácení v podobě petechií nebo sufuzí (obr. 1). Těch je však většinou daleko více u pacientů se sepsí, při níž může být stav vědomí alespoň zprvu bez alterace. Nutno zdůraznit, že při jakýchkoliv projevech krvácení do kůže má být zvažována jako jedna z prvních variant právě meningokoková infekce pro nutnost zahájení rychlé a cílené léčby. Při centralizaci oběhu dochází k vazokonstrikci spojené s chladnutím akrálních částí a cyanózou. Při infekci dojde k rozvoji bouřlivé systémové zánětlivé odpovědi, která vede k rozvoji DIC, mikrotrombům kapilár. Porucha krevního zásobení může vyústit až v odumírání kůže a akrálních částí těla.

Laboratorní nálezy a diagnostika

Mezi běžné nálezy patří vysoké parametry zánětu (hladina C-reaktivního proteinu – CRP, prokalcitoninu), leukocytóza s převahou polynukleárních buněk. V prvních hodinách rozvoje onemocnění však tyto hodnoty mohou být i normální nebo jen lehce zvýšené. S rozvojem DIC se objeví prodloužené koagulační časy, snížená hodnota antitrombinu III a další. Při meningitidě je v mozkomíšním moku nalézán obraz hnisavého zánětu s tisícovými hodnotami polynukleárních leukocytů, sníženou až nulovou hladinou cukrů, zvýšenou hladinou bílkoviny a laktátu. Při mikrobiologickém vyšetření je možný záchyt vyvolávajícího patogenu v hemokultuře či v mozkomíšním moku, kde již při laboratorním nátěru mohou být na sklíčku patrny gramnegativní diplokoky. Krev i mozkomíšní mok je možno vyšetřit na přítomnost meningokoka pomocí polymerázové řetězové reakce (polymerase chain reaction, PCR). Tato je pozitivní i určitý čas po podání antibiotika, kdy se kultivace bakterie již nemusí zdařit. K tomu může dojít například po podání již několika dávek antibiotika. Též se lze pokusit o záchyt meningokoka z kožních lézí, ať již pomocí PCR, či kultivací.

Léčba

Léčba meningokových infekcí musí být co nejrychlejší. Antibiotikum má být podáno prakticky okamžitě při vyslovení podezření na meningokokovou infekci. Vzhledem k tomu, že zpočátku nemusí být jasné, jaké agens je příčinou onemocnění, jsou lékem volby cefalosporiny třetí generace (cefotaxim, ceftriaxon) podané intravenózně. Po ozřejmení patogenu je možno přejít na podávání krystalického penicilinu. Je však nutno zdůraznit nezbytnost včasného podání první dávky. Antibiotikum má být aplikováno již v terénu. Meningokok je schopný uvolnit značné množství endotoxinu, který spustí zánětlivou kaskádu. Přestože je bakterie antibiotickou léčbou brzy zlikvidována, mohou pokračovat dále zánětlivé procesy i rozvoj DIC, což vede k selhávání životně důležitých orgánů.
Nedílnou součástí léčby je proto podávání protišokové léčby, udržování krevního oběhu, podávání antiedémové léčby při edému mozku, komplexní terapie DIC, udržování vnitřního prostředí s použitím nejmodernějších léčivých přípravků včetně antitrombinu III a krevních derivátů. Hojně diskutováno bylo podávání aktivovaného proteinu C. Byly provedeny klinické studie, které prokázaly jeho pozitivní vliv, nicméně vzhledem k případným nežádoucím účinkům ve smyslu možných těžkých krvácivých projevů bylo doporučováno jeho použití u nemocných, kteří mají nízkou hladinu proteinu C [4]. V současné době však již tento přípravek v terapeutických schématech zařazen není. Také bylo studováno potenciální použití monoklonální protilátky proti endotoxinu, což zatím není detailně zhodnoceno [8]. Nejtěžší průběhy onemocnění vyžadují i zavedení umělé plicní ventilace či eliminačních metod. Léčba IMO patří bez výjimky na jednotky intenzivní péče vybavené pro tyto situace či na anesteziologicko-resuscitační oddělení.

Vakcinace

K preventivním epidemiologickým opatřením patří vakcinace, kterou lze v současnosti použít už proti všem typům meningokoků vyvolávajících IMO. K dispozici jsou vakcíny polysacharidové, proteinové a konjugované. Vakcíny registrované v České republice jsou uvedeny v tab. 1. Doba ochrany po očkování konjugovanými vakcínami není jednoznačně stanovena. Udává se mezi 7–10 lety [9]. Od jara 2014 je na trhu v České republice očkovací látka proti meningokoku skupiny B, kterou je možné aplikovat dětem ve věku od dvou měsíců.Očkování vybraných skupin pracovníků ve zdravotnictví v České republice bylo zrušeno, v současné době je k dispozici pouze pro zájemce v rámci vyžádaného očkování. Nicméně Světová zdravotnická organizace (WHO) doporučuje očkování pracovníků v laboratořích, kde se pracuje s kulturami meningokoků.

Doporučeno je očkování nejen dětí, ale i osob s poruchami komplementu a po splenektomii. V říjnu 2010 bylo vydáno doporučení komise věnující se doporučovaným strategiím vakcinace (ACIP – Advisory Committee on Immunization Practices) pro očkování adolescentů ve věku 11–12 let konjugovanou vakcínou proti sérotypům A, C, W135 a Y s přeočkováním po pěti letech, a dále pro očkování skupiny osob ve věku mezi 2–54 lety s poruchami komplementu, kterým se doporučuje aplikovat dvě dávky vakcíny v odstupu dvou měsíců [10]. V České republice není očkování proti meningokokům součástí očkovacího kalendáře, jde o očkování na vyžádání, které je hrazeno pacientem, respektive jeho rodiči. Byly určité snahy o zařazení do pravidelného očkovacího kalendáře, ale zatím se o něm neuvažuje.

Osobám v úzkém kontaktu s nemocným s IMO, to znamená např. rodině, spolužákům, zdravotnickému personálu, který zajišťuje péči o nemocné s IMO, jsou preventivně podávána antibiotika účinkující na meningokoky; podávání je perorální, trvá obvykle 7 dní a po tuto dobu jsou tyto osoby také pod zvýšeným dohledem. Většinou je podáván penicilin, v zahraničí též rifampicin a kotrimoxazol, který není v České republice doporučován pro stoupající rezistenci. Tato opatření jsou označována jako represivní. K represivním opatřením dále patří povinné hlášení v programu surveillance IMO.

Kazuistika 1

Meningokoková sepse, etiologické agens Neisseria meningitidis, séroskupina C.Tříletý dosud zdravý chlapec onemocněl v červenci 2014. Den před přijetím do nemocnice měl horečku přes 39 °C. V noci byl vyšetřen lékařem LSPP (Lékařská pohotovost pro děti), který kromě horečky neshledal jinou patologii. Dítě bylo s doporučením užívání antipyretik odesláno domů. Ráno kolem sedmé hodiny si matka všimla skvrn na kůži. Dítě bylo okamžitě převezeno na specializované pracoviště, do 30 minut od příjmu bylo podáno antibiotikum a další symptomatická léčba. Při příjmu byl chlapec bledý, apatický, somnolentní, občas naříkal; hodnota krevního tlaku se nacházela ve fyziologickém rozmezí, byla přítomna tachykardie. Kůži celého těla pokrývaly četné sufuze. Do 30 minut bylo aplikováno antibiotikum, kortikoidy, zavedena infuze a chlapec byl předán na anesteziologicko-resuscitační oddělení. Přesto za 4 hodiny, tedy ani ne 24 hodin od začátku příznaků, dítě zemřelo. Posléze byl jako vyvolavatel onemocnění určen gramnegativní kok Neisseria meningitidis, séroskupina C. Jako pravděpodobný zdroj nákazy byl zjištěn nosič meningokoka v rodině – sedmiletý bratr zemřelého.

Kazuistika 2

Meningokoková purulentní meningitida, etiologické agens Neisseria meningitidis, séroskupina B.V březnu 2011 byl přijat na naše pracoviště sedmnáctiletý dosud zdravý chlapec, student gymnázia. V osobní anamnéze měl pouze respirační infekty a častější výskyt labiálního oparu. Byl očkován dle očkovacího kalendáře, navíc proti meningokoku C. Potíže začaly jeden den před přijetím, kdy se necítil dobře, zvracel. Následující den ho začala bolet hlava, během dne se stav nelepšil, k večeru začal být somnolentní, dezorientovaný, prohlubovala se kvalitativní i kvantitativní porucha vědomí. Po přijetí na naše pracoviště ve večerních hodinách byly na kůži již patrny petechie. Bylo výrazně vyjádřeno horní i dolní meningeální dráždění. Kromě dalších vyšetření bylo provedeno vyšetření mozkomíšního moku s nálezem purulentního zánětu. Vykultivována byla Neisseria meningitidis séroskupiny B. Chlapec byl ihned po příjmu zajištěn antibiotiky a další symptomatickou léčbou. Stav vědomí se zlepšil během 24 hodin. Propuštěn byl po 12 dnech bez neurologického deficitu. Po nutné rekonvalescentní době se vrátil k plné zátěži včetně studia na gymnáziu.

Kazuistika 3

Meningokoková sepse, séroskupina neurčena. V květnu 2014 byla na naše pracoviště přijata čtyřiapadesátiletá žena pro horečky a bolesti kloubů trvající několik hodin, v anamnéze uvedena tyreopatie, depresivní stavy a zvýšený abúzus alkoholu. Při příjmu byla při vědomí, dobře komunikující. Na kůži nebyly projevy krvácení. Bylo zahájeno vyšetřování k objasnění možné příčiny potíží. V laboratorních nálezech byla zjištěna normální hodnota leukocytů, ale CRP 332 mg/l. Během několika hodin se začaly objevovat krvácivé projevy na kůži. Pacientka byla přesunuta na jednotku intenzivní péče. Z hemokultur byl kultivačně i pomocí PCR potvrzen meningokok, séroskupinu se nepodařilo určit. Pacientka byla zajištěna antibiotiky. Komplexní léčba byla zaměřena na septický stav a DIC, která se začala od druhého dne rozvíjet. Přechodně se objevila i kvalitativní porucha vědomí. Při komplexní léčbě se stav začal zlepšovat a pacientka mohla být v uspokojivém stavu po 22 dnech hospitalizace propuštěna do rekonvalescentní péče.

Závěr

Invazivní meningokoková onemocnění patří k nejrychleji a často k nejdramatičtěji probíhajícím infekčním onemocněním vůbec. Mohou dítě nebo i mladého a dosud zdravého člověka usmrtit ve velmi krátké době, proto je třeba, aby těmto onemocněním byla věnována patřičná pozornost. I při rychlé a správné léčbě se někdy nepodaří zvrátit nepříznivý vývoj onemocnění. Uvedené kazuistiky ukazují, že těžké meningokokové infekce mohou postihovat osoby různých věkových kategorií a někdy se ani přes rychlou léčbu nepodaří zvrátit nepříznivý vývoj nemoci. Poslední případ úmrtí dítěte u nás byl zaznamenán v červenci 2014.