Mepolizumab – roční zkušenost s léčbou

Souhrn:
Voláková E. Mepolizumab – roční zkušenost s léčbou. Remedia 2019; 29: 505–511.
Asthma bronchiale představuje i počátkem 21. století globální problém. Důvodem je celosvětově rostoucí prevalence onemocnění, nedostupnost základních léků na astma v některých částech světa, ale také těžké refrakterní astma, které se základní antiastmatickou terapií nedaří stabilizovat. Poznání zánětlivé podstaty onemocnění a souvisejících imunopatogenetických pochodů umožnilo vývoj terapie cílené na mediátory zánětlivé odpovědi. V posledním roce je pozornost upřena zejména na interleukin 5 (IL‑5), mediátor s klíčovou rolí v patogenezi těžkého eozinofilního astmatu. Realitou se stala možnost terapie hned několika monoklonálními protilátkami nepřímo či přímo ovlivňujícími aktivitu receptoru pro IL‑5 na povrchu eozinofilu. Jednou z nich, která získala jako první v České republice úhradu, je mepolizumab. Přídatná biologická léčba astmatu je indikována s cílem snížení počtu exacerbací a redukce dávek udržovací perorální kortikoterapie. Biologickou léčbu mepolizumabem je možné indikovat a podávat po splnění indikačních kritérií v některém z center Národního centra pro těžké astma. V centru při Klinice plicních nemocí a tuberkulózy FN Olomouc bylo v roce 2019 léčeno mepolizumabem celkem 17 pacientů. Zaznamenali jsme velmi dobrou účinnost této přídatné terapie u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem splňujících indikační kritéria k léčbě.

Summary:
Volakova E. Mepolizumab – a year‑long experience with treatment. Remedia 2019; 29: 505–511.
At the beginning of the 21st century, bronchial asthma represents a global problem. The reason is the increasing prevalence of the disease world‑wide, unavailability of basic medication for asthma in certain parts of the world and severe refractory asthma that cannot be stabilized with basic anti‑asthmatic therapy. The understanding of the inflammatory character of the disease and the associated immunopathogenic processes enabled the development of therapy targeted at the mediators of inflammatory response. In the last year the attention has been focused particularly on interleukin 5 (IL‑5), a mediator with a key role in the pathogenesis of severe eosinophilic asthma. The opportunity of therapy with several types of monoclonal antibodies indirectly or directly influencing the activity of IL‑5 receptor on the surface of eosinophil has become real. One of them is mepolizumab that acquired reimbursement in the Czech Republic as the first. Add‑on biological therapy of asthma is indicated with the goal of lowering the number of exacerbations and dose reduction of maintenance peroral corticotherapy. Biological therapy with mepolizumab can be indicated and administered after satisfying the indication criteria in one of the centers of National Center for Severe Asthma. In 2019, in total of 17 patients have been treated with mepolizumab at the Clinic of Pulmonary Diseases and Tuberculosis of the Faculty Hospital in Olomouc. We have recorded high efficacy of this add‑on therapy in patients with severe eosinophilic asthma satisfying the indication criteria for treatment.

Key words: severe asthma, eosinophilic asthma, biological therapy, mepolizumab, interleukin 5.

Úvod

Poznání zánětlivé podstaty bronchiálního astmatu položilo základ pro rozvoj nových, účinnějších léků, které změnily průběh nemoci i prognózu pacientů s astmatem. Základem terapie se od 70. let minulého století staly inhalační kortikosteroidy (IKS). V zemích, kde jsou tyto léky dobře dostupné, je dnes převážná většina astmatiků účinně léčena. Přesto asthma bronchiale zůstává, nejen kvůli narůstající prevalenci zejména v dětských věkových skupinách, globálním problémem. Cílem léčby bronchiálního astmatu je dosažení tzv. kontroly nad nemocí. Tento pojem v sobě zahrnuje absenci současných symptomů a prevenci budoucího rizika exacerbací, které jsou nejrizikovějším faktorem mortality na astma. Zvýšená pozornost je dnes věnována zejména malé skupině astmatiků, u nichž se nedaří dosáhnout kontroly nad nemocí ani vysokými dávkami IKS, často v kombinaci s jinými léky. Astma těchto pacientů označujeme jako těžké, k léčbě refrakterní, často také kortikodependentní, když lze přijatelné kontroly nad nemocí dosáhnout pouze udržovací perorální kortikoterapií. Dlouhodobá systémová kortikoterapie (SKS) však i u astmatických pacientů přináší řadu metabolických a jiných komplikací. Dle poslední revize doporučení Globální iniciativy pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA 2019) představují pacienti s těžkým refrakterním astmatem asi 3,7 % všech astmatiků a náklady na péči o ně spojené s medikací, lékařskými kontrolami a hospitalizacemi, včetně nákladů na léčbu komplikací dlouhodobé systémové kortikoterapie, jsou podle některých britských studií vyšší než náklady na péči o pacienta s diabetem 2. typu, cévní mozkovou příhodou či chronickou obstrukční plicní nemocí. Podle kanadské studie náklady na péči o těžké astmatiky představují 60 % celkových nákladů na péči o astmatické pacienty [1].

Světová a česká doporučení pro léčbu bronchiálního astmatu

Nově vyvíjené léky pro tyto pacienty vycházejí z poznání imunopatogeneze astmatu a cílí na mediátory zánětlivé odpovědi. Jde o monoklonální protilátky a tato terapie je známa jako tzv. biologická léčba, ačkoliv termín „cílená terapie“ je přesnější. Nesourodost imunopatogenetických dějů, které jsou zapojeny do rozvoje a udržování chronického zánětu u astmatických pacientů, se stala základem pro fenotypovou klasifikaci astmatu coby heterogenního onemocnění. Český Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu bronchiálního astmatu nahlíží na fenotypovou klasifikaci astmatu prizmatem přítomnosti alergie a eozinofilie (tab. 1) [2]. Pro oba typy eozinofilního astmatu (alergický i nealergický) je charakteristický Th2 typ zánětlivé odpovědi, pro non eozinofilní typ astmatu naopak non Th2 typ zánětlivého procesu. Globální iniciativa pro astma, založená v roce 1993, každoročně od roku 2002 aktualizuje svá doporučení na základě nových poznatků evidence based medicine. U pacientů s těžkým refrakterním astmatem, u kterých se nedaří dosáhnout kontroly nad nemocí pomocí vysokých dávek IKS v kombinaci s dlouhodobě působícími beta₂ agonisty (long acting beta₂ agonists, LABA) či s další přídatnou medikací, jednoznačně v poslední revizi (GINA 2019) doporučuje zahájit cílenou terapii na základě fenotypového hodnocení před zahájením (ev.) udržovací systémové kortikoterapie. V České republice spadají indikace a vedení této terapie do kompetencí některého z center Národního centra pro těžké astma (NCTA) při plicních a alergologických odděleních napříč republikou.

Biologická terapie u pacientů s astmatem

Rok 2018 se stal pro pacienty s těžkým astmatem průlomovým. Po zhruba deseti letech biologické léčby jedinou monoklonální protilátkou ‒ omalizumabem (anti IgE), určeným k léčbě těžkého alergického astmatu ‒ se stávají dostupnými nová biologická léčiva, tentokrát pro nemocné s těžkým eozi­nofilním astmatem. Jde o monoklonální protilátky, které cílí na interleukin 5 (IL 5), tedy cytokin s klíčovou rolí v diferenciaci a zrání eozinofilů (mepolizumab, reslizumab), čí přímo na receptor pro IL 5 na povrchu eozinofilu (benralizumab).

Mepolizumab je humanizovaná monoklonální IgG₁ protilátka vyráběná na ovariálních buňkách čínských křečíků rekombinantní DNA technologií. Váže se na IL 5 a znemožňuje tak jeho vazbu na alfa podjednotku receptoru pro IL 5 na povrchu eozinofilu. Tím je snížena biologická aktivita IL 5 a blokován jeho účinek na dozrávání a diferenciaci eozinofilu.

Účinnost a bezpečnost mepolizumabu

Účinnost a bezpečnost terapie mepolizumabem byla hodnocena v několika randomizovaných klinických studiích. Studie MENSA, DREAM a COLUMBA hodnotily vliv terapie mepolizumabem na četnost exacerbací [3‒5]. Ve studii MENSA došlo k poklesu počtu klinicky významných exacerbací při terapii mepolizumabem v dávce 100 mg subkutánně o 53 % ve srovnání s placebem v průběhu sledování po dobu 32 týdnů (0,81 vs. 1,75 exacerbace; p < 0,001). Podobný výsledek byl zaznamenán také ve studii DREAM, kde v průběhu 52týdenního sledování byla četnost exacerbací u pacientů léčených mepolizumabem nižší o 51 % ve srovnání s placebovou větví (1,07 vs. 2,18 exacerbace). Primárním cílem dalších studií bylo prokázat tzv. kortikoid šetřící efekt terapie mepolizumabem při zachování stupně kontroly u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem. Ve studii SIRIUS bylo randomizováno 135 pacientů starších 12 let s těžkým astmatem podstupujících udržovací terapii SKS po dobu nejméně šesti měsíců před vstupem do studie, přičemž průměrná udržovací denní dávka SKS odpovídala ekvivalentu 5‒35 mg prednisonu. Přítomnost eozinofilního zánětu byla hodnocena stanovením počtu eozinofilů v periferní krvi a byla vyžadována hodnota nejméně 300 eozinofilů/μl periferní krve zachycená v posledních 12 měsících před první studijní návštěvou. Z vyřazovacích kritérií nutno zmínit aktivní kuřáctví s historií kouření 10 balíčkoroků a více a taktéž terapii omalizumabem zahájenou nejméně 130 dnů před screeningem. Přidání mepolizumabu ke standardní léčbě snížilo statisticky významně udržovací dávku SKS v porovnání s placebem, bez zhoršení kontroly nad astmatem (p = 0,008). U více než poloviny pacientů (54 %) byla denní dávka SKS snížena o 50 % a více (p = 0,03) a u stejného počtu pacientů byla denní dávka SKS snížena na méně než 5 mg prednisonu denně [6]. Navazující otevřené studie COSMOS a COSMEX prokázaly dlouhodobý, prakticky trvalý efekt terapie mepolizumabem na redukci denní dávky SKS, přičemž s přibývající délkou léčby v průběhu sledování (po dobu celkem 4,5 roku) vzrostl počet nemocných, u nichž se podařilo podávání SKS přerušit [7,8]. Podobně jako prokázala studie COSMEX dlouhodobý efekt na redukci SKS, doložila studie COLUMBA dlouhodobý efekt terapie mepolizumabem na redukci počtu exacerbací. Studie MUSCA hodnotila přínos terapie mepolizumabem ke zlepšení kvality života posuzované pomocí standardizovaných dotazníků ‒ St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), Asthma Control Questionnaire (ACQ) ‒, přičemž prokázala přínos léčby mepolizumabem také k signifikantnímu zlepšení kvality života [9]. Všechny studie současně potvrdily dobrý bezpečnostní profil terapie mepolizumabem, a to i v dlouhodobém sledování. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky léčby byly bolest hlavy a lokální reakce v místě aplikace – otok, bolest, zarudnutí.

Praktické zkušenosti s léčbou mepolizumabem

Mepolizumab je v České republice dostupný pro dospělé pacienty s těžkým refrakterním eozinofilním astmatem jako přípravek Nucala inj., s úhradou od 1. září 2018. Léčbu je možné zahájit u pacientů s nedostatečně kontrolovaným astmatem při terapii vysokými dávkami IKS v kombinaci s přídavnou antiastmatickou léčbou, kteří dodržují zákaz kouření a současně prodělali v průběhu 12 měsíců před zahájením aplikace mepolizumabu nejméně čtyři těžké exacerbace, případně užívají perorální kortikosteroidy v ekvivalentu 5 mg prednisonu denně po dobu nejméně šest měsíců před zahájením terapie mepolizumabem. Exacerbace musejí být zaznamenány ve zdravotní dokumentaci. Jako těžká exacerbace astmatu je hodnocena ta, která vyžaduje podání SKS či navýšení jejich dávky pro zhoršení astmatických obtíží s trváním po dobu nejméně tří dnů. Pacienti indikovaní k terapii mepolizumabem musejí mít současně dokumentovanou periferní eozinofilii v hodnotě nejméně 300 eozinofilů/μl periferní krve. U nemocných s dlouhodobou perorální kortikoterapií je vyžadována odpovídající periferní eozinofilie dokumentovaná v období 12 měsíců před zahájením této terapie. Hodnocení účinnosti léčby se provádí po 12 měsících, přičemž je potřeba terapii ukončit u pacientů, u nichž nedojde k 50% redukci počtu exacerbací či k významnému poklesu dávky SKS při zachované kontrole astmatu.

V centru při Klinice plicních nemocí a tuberkulózy ve Fakultní nemocnici Olomouc jsme v roce 2019 mepolizumabem léčili celkem 17 pacientů. Jeden z těchto pacientů je takto léčen již od roku 2012, kdy byla u něho terapie zahájena v rámci klinického hodnocení a následně bylo pokračování v terapii možné v rámci open label hodnocení. U dalších 16 pacientů byla tato terapie zahájena na základě splnění indikačních kritérií v období mezi listopadem 2018 až červnem 2019.

Charakteristika sledovaného souboru pacientů a průběh terapie

V našem souboru pacientů převažovali muži (10) nad ženami (7). Průměrný věk pacientů byl 56,8 roku (42–71 let). Průměrný body mass index (BMI) činil 27,2 (17–37). U třetiny pacientů byla terapie mepolizumabem indikována pro čtyři a více exacerbací v posledním roce, u téměř poloviny pacientů to byla udržovací terapie SKS, zbývající pětina pacientů vykazovala 2‒4 exacerbace i přes dlouhodobou terapii SKS (graf 1). V prvních měsících převažovala indikace z důvodu dlouhodobé perorální kortikoterapie. Byli to pacienti, jimž před příchodem anti IL 5 cílené terapie nebylo možné nabídnout jinou alternativu ke snížení počtu exacerbací.

Nemocní v souboru byli léčeni průměrnou dávkou SKS odpovídající ekvivalentu 11,8 mg prednisonu (5–25 mg) denně. U exacerbujících nemocných byly zaznamenány v průměru 4,4 těžké exacerbace v posledních 12 měsících před zahájením terapie (2–11 exacerbací). Méně než čtyři exacerbace se objevily u nemocných současně léčených SKS, jež byly rozhodujícím kritériem pro indikaci k zahájení terapie mepolizumabem. Průměrná hodnota eozinofilů před zahájením terapie činila 642 (330–1 170)/μl periferní krve.

Dle očekávání a v souladu s výsledky klinických hodnocení byl při terapii mepolizumabem zaznamenán pokles periferní eozinofilie, a to asi desetinásobný – celkově na 65 (10–130) eozinofilů/μl periferní krve (graf 2).

U všech pacientů došlo ke klinickému zlepšení, ačkoliv systematické hodnocení pomocí některého ze standardizovaných dotazníků není k dispozici. U 15 pacientů z celkového počtu 17 léčených došlo po zahájení terapie ke zlepšení ventilačních hodnot. Hodnoceným parametrem byl objem vzduchu vydechnutý v průběhu první sekundy usilovného výdechu (forced expiratory volume, FEV₁). U většiny pacientů zůstala tato hodnota navýšena i v dalších měsících. Ve srovnání s předchozím obdobím byla zaznamenána také nižší intraindividuální variabilita FEV₁, což lze považovat za projev stabilizace astmatu (graf 3). U nemocných léčených dlouhodobou perorální kortikoterapií se při léčbě mepolizumabem podařilo dávku SKS zredukovat na průměrné 3,0 mg (0–10 mg) prednisonu denně, přičemž u šesti z celkového počtu 11 pacientů bylo podávání SKS ukončeno. U pacientů i nadále léčených SKS poklesla jejich průměrná denní dávka při terapii mepolizumabem na 6,5 mg (2,5–10 mg) prednisonu (graf 4).

Pokud jde o hodnocení vlivu terapie mepolizumabem na počet exacerbací, u více než poloviny pacientů (5 z 9) před léčbou opakovaně exacerbujících nebyla při terapii mepolizumabem zaznamenána žádná exacerbace, u zbývajících čtyř pacientů to bylo průměrně 1,5 exacerbace. Celkově počet exacerbací poklesl z průměrných 4,4 těžké exacerbace během 12 měsíců před zahájením terapie na průměrných 0,7 exacerbace při terapii mepolizumabem (graf 5). Je však nutno poznamenat, že ne všichni nemocní byli v době hodnocení léčeni mepolizumabem 12 měsíců a počet těžkých exacerbací při terapii mepolizumabem se ještě může změnit, i když nepředpokládáme změnu významnou. Exacerbace při terapii mepolizumabem měly mírnější průběh ve srovnání s exacerbacemi před zahájením terapie. Došlo ke stabilizaci astmatu v kratším čase a s menší celkovou dávkou SKS.

Komorbidity

V souboru pacientů jsme provedli rovněž hodnocení komorbidit (graf 6). Jako nejčastější komorbidity byly zaznamenány gastroezofageální refluxní nemoc a chronická rinosinusitida, dominantně s nosní polypózou. Obě tyto komorbidity,

 s astmatem často asociované, byly zaznamenány u 11 z celkového počtu 17 pacientů. Kardiovaskulární komorbidity či hypotyreóza patřily mezi méně časté. Některé z komorbidit (osteoporóza, diabetes mellitus) náležejí spíše mezi komplikace dlouhodobé systémové kortikoterapie či ke snížené kvalitě života (deprese).

Celkové hodnocení

V celkovém hodnocení byla v našem souboru terapie mepolizumabem přínosná u 88 % pacientů s těžkým eozinofilním astmatem k terapii indikovaných (graf 7). Léčba byla ukončena u dvou pacientů. Pouze jeden nemocný byl hodnocen jako non respondér, kdy se při terapii mepolizumabem nepodařilo zredukovat dávku dlouhodobě užívaného prednisonu a nedošlo ke klinickému zlepšení. Důvodem ukončení terapie u druhého nemocného byl nově diagnostikovaný bronchogenní adenokarcinom, progredující i přes dvě linie léčby, jenž vedl k úmrtí pacienta za pouhých pět měsíců od stanovení diagnózy.

Naše zkušenosti s terapií mepolizumabem jsou v souladu s výsledky randomizovaných i pokračovacích open label klinických studií. Jsou v souladu také s předběžnými výsledky probíhající observační kohortové studie REALITI A, která si klade za cíl ve dvouletém prospektivním sledování zhodnotit účinnost terapie mepolizumabem u pacientů s těžkým eozinofilním astmatem v reálné klinické praxi a jejíž předběžné výsledky byly prezentovány na kongresu Evropské respirační společnosti (European Respiratory Society, ERS) 2019 v Madridu. Dle těchto předběžných výsledků došlo v reálné klinické praxi v průběhu sledování po dobu 12 měsíců k poklesu četnosti těžkých exacerbací při terapii mepolizumabem o 69 % (ze 4,63 na 1,43 exacerbace; p < 0,001) [10]. V našem souboru se tento pokles jeví ještě výraznější, ačkoliv přesné hodnocení bude možné až po ukončení 12 měsíců terapie u každého z pacientů.

Závěr

Biologická léčba mepolizumabem v klinickém hodnocení i v reálné klinické praxi vykazuje velmi dobrou účinnost. Výhodou cílené terapie monoklonálními protilátkami je také to, že vykazuje dobrou toleranci s minimem výskytu nežádoucích účinků a prakticky žádné interakce s dalšími léky. Tato terapie přináší novou naději a mění prognózu pacientů s těžkým eozinofilním astmatem.