Monoklonální protilátky v léčbě migrény

Společnost Teva ve spolupráci s nakladatelstvím Solen uspořádala uprostřed června 2020 webinář o nových možnostech preventivní léčby obtížně léčitelné migrény. Odbornou garanci převzala MUDr. Jolana Marková, FEAN, (Neurologická klinika Thomayerovy nemocnice, Praha) a se samotnou prezentací „CGRP monoklonální protilátky v léčbě migrény – indikační kritéria a terapeutická doporučení pro ČR“ vystoupil MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D., (Neurologická klinika Ústřední vojenské nemocnice, Institut neuropsychiatrické péče 1. LF UK, Praha).

Doktor Nežádal zahájil prezentaci přehledem, jakou zátěž migréna představuje. Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) jde o třetí nejčastější onemocnění a podle projektu Global Burden of Disease o druhou nejvíce handicapující diagnózu. Prevalence migrény činí u žen 17,1 % a u mužů 5,6 % s maximem mezi 35–39 lety. V Česku žije odhadem 1,72 milionu migreniků, jedno procento z celé populace trpí migrénou chronickou. Četností migréna převyšuje jiná neurologická onemocnění (roztroušenou sklerózu, Parkinsonovu chorobu a další).

S migrénou je často spojena další diagnóza, a to bolest hlavy z nadužívání medikace (medication overuse headache, MOH), která je přítomna až v 70 % případů rezistentních bolestí hlavy.

Profylaktická terapie

Dále se doktor Nežádal zabýval perorální profylaktickou léčbou migrény, k níž se přistupuje u pacientů s nejméně čtyřmi dny se středně těžkou a těžkou migrénou v měsíci, respektive u nemocných, kteří mají 6–8 dní v měsíci bolest hlavy, u níž je akutní úlevová léčba neúčinná. O profylaxi se uvažuje také v případech kontraindikací akutní léčby (například u kardiaků) a při přítomnosti těžkých neurologických příznaků (migréna s kmenovými příznaky, hemiplegická migréna). Profylaktická léčba by měla být zvažována i u pacientů s výrazně sníženou kvalitou života v důsledku migrény a u nemocných s vysokým rizikem vzniku MOH.

Perorální profylaktika

Současné možnosti profylaktické léčby migrény se hodnotí podle zásad evidence based medicine (EBM), tedy podle ověření účinnosti v klinických studiích. Nejvyšší úroveň (level A) mají betablokátory (propranolol, metoprolol), antiepileptika (topiramát, valproát), triptany (frovatriptan – v současnosti běžně nedostupný v ČR) a devětsil lékařský. Antidepresiva (amitriptylin, venlafaxin), stejně jako další betablokátory, blokátory kalciových kanálů a triptany patří mezi léky s pravděpodobnou účinností (level B). K medikaci s možnou účinností (level C) patří inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (lisinopril), blokátory angiotenzinového receptoru (kandesartan), antiepileptikum (karbamazepin), pizotifen, hořčík a koenzym Q 10. Z účinnostních dat vycházejí světové doporučené postupy profylaktické léčby migrény. Pro chronickou migrénu je pak možné použít v prevenci onabotulotoxin A.

České doporučené postupy týkající se tradiční profylaktické léčby shrnuje tabulka 1.

Nedostatky současné perorální profylaxe

Stávající profylaktická léčba má své limity. Celkem 98 % pacientů s migrénou užívá akutní medikaci, 45,5 % pacientů navštívilo v minulém roce lékaře. Profylaktickou léčbu užívá asi 12,4 % (dvakrát častěji ženy). Ve velké studii (s 8 688 pacienty) se prokázalo, že podíl respondérů na perorální profylaktickou terapii činí u chronické migrény asi 45 %. Problémem však zůstává nízká perzistence na terapii (26–29 % po šest měsíců, 17–20 % po 12 měsíců), k níž dochází pro nízkou účinnost nebo pro výskyt nežádoucích účinků. V malém procentu případů je léčba ukončena při dosažení trvalejšího pozitivního efektu preventivní terapie.

Farmakorezistentní migréna

Z výše uvedeného vyplývá, že existuje skupina pacientů s farmakorezistentní migrénou, u nichž můžeme zvažovat léčbu monoklonálními protilátkami. Jde o nemocné s tzv. epizodickou migrénou s četnějšími záchvaty (4–14 dní v měsíci), s chronickou migrénou (15 a více dní s bolestí hlavy, z toho alespoň osm dní s migrénou v měsíci) a s migrénou s MOH (více než devět dnů s triptany, 14 dnů s nesteroidními antirevmatiky, tři dny s opiáty nebo barbituráty v měsíci). Indikační podmínkou je selhání nejméně dvou perorálních profylaktických léků s prokázanou účinností (skupina 1–5, tab. 1). K dalším možnostem léčby patří neurostimulační metody.

Cílená profylaktická léčba

Anti CGRP monoklonální protilátky jsou první lékovou skupinou, která postihuje patofyziologické mechanismy migrény. Calcitonin gene related peptide (CGRP) je klíčovým faktorem vzniku a rozvoje migrény. Je exprimován v oblasti trigeminálního ganglia v C vláknech a jeho receptor v Aδ vláknech se účastní různých aspektů vnímání bolesti. Aktivace trigeminálního ganglia vede u migreniků k pocitu bolesti a protrahovaná aktivace trigeminálních drah CGRP pak může působit centrální senzitizaci cestou neuronů druhého řádu a potenciálně vést k transformaci epizodické migrény do migrény chronické. Trigeminální ganglion i dura mater se nacházejí vně hematoencefalické bariéry, takže jsou přístupné působení monoklonálních protilátek.

V současnosti existují čtyři monoklonální protilátky, v ČR mají úhradu dvě z nich: erenumab a fremanezumab. V Evropské unii je ještě schválen galkanezumab a ve Spojených státech amerických eptinezumab. Charakteristiky a rozdíly mezi anti CGRP monoklonálními protilátkami znázorňuje tabulka 2.

Terapeutické indikace anti CGRP protilátek

• pacienti starší 18 let
• pacienti s epizodickou migrénou (s více než čtyřmi dny migrény v měsíci), s chronickou migrénou
• pacienti po selhání alespoň dvou předchozích profylaktických terapií:

• minimálně tři měsíce podávání k potvrzení účinnosti
• nejméně jedno antiepileptikum (topiramát nebo valproát)
• prokazatelné selhání efektu (alespoň u jednoho léku)
• intolerance profylaktik nebo závažné nežádoucí komorbidity

Specializovaná centra

Úhrada léčby migrény monoklonálními protilátkami je vázána na léčbu v jednom z 30 center pro diagnostiku a léčbu bolestí hlavy. Lékař, který odesílá pacienta do centra, kde mohou být anti CGRP protilátky indikovány, by měl doložit, které preventivní léky, jak dlouho a v jaké dávce pacient užíval, jaký byl jejich efekt, respektive nežádoucí účinky. Pacient by si měl vést kalendář migrén a v centru předložit záznamy migrén alespoň za poslední tři měsíce.

Předchozí (neúčinná) profylaktická léčba se u epizodické migrény před podáním protilátek ukončuje. U chronické migrény se může původní léčba ponechat (pokud je alespoň částečně účinná) a ukončuje se podle efektu protilátek. Aplikace botulotoxinu se přerušuje před podáním protilátek. Je li současně přítomna MOH, může být léčba protilátkami zahájena již při užívání nebo po redukci/ukončení akutní medikace – podle uvážení ošetřujícího lékaře.

Pokračování v terapii, nebo ukončení léčby

V centru se hodnotí terapeutický efekt po prvních třech měsících. V léčbě se pokračuje jen tehdy, došlo li k redukci počtu dní s migrénou alespoň o 50 % v porovnání s předchozím stavem. Léčba se též ukončuje, pokud došlo k poklesu efektu pod 50 % ve třech po sobě následujících měsících. Lze však zvážit (při efektu monoklonálních protilátek nižším než 50 %) přidání léku ze skupin perorálních profylaktik.

V budoucnosti by bylo záhodno zahrnout do doporučených postupů a indikačních kritérií použití druhé monoklonální protilátky s odlišným mechanismem (vazba na CGRP nebo na receptor) po selhání účinku první protilátky.

Kontraindikace anti CGRP protilátek

• gravidní nebo kojící ženy
• závislost na alkoholu a drogách (s výjimkou akutní léčby při MOH)
• závažné kardiální nebo cerebrální onemocnění (podle hodnocení kardiologa/neurologa)
• těžké mentální poruchy

Diskuse

V diskusi doktor Nežádal vysvětlil, že anti CGRP protilátky lze podávat současně s jinými monoklonálními protilátkami, například s protilátkami zaměřenými proti tumor nekrotizujícímu faktoru alfa. Záleží na mechanismu působení. Anti CGRP protilátky nemají imunomodulační účinky, takže negativně neovlivňují imunitní odpověď a lze je použít u pacientů s jinými komorbiditami.

Účinnost anti CGRP protilátek se bude sledovat v registru ReMig, do něhož budou přispívat všechna centra, podobně jako tomu je v registru ReMuS pro roztroušenou sklerózu či v dalších registrech sledujících účinnost a bezpečnost biologické léčby v dalších oborech.

Při volbě konkrétní monoklonální protilátky může být rozhodujícím faktorem i frekvence podání se zohledněním přání pacienta. U fremanezumabu je možné podání jednou za tři měsíce, u erenumabu se striktně aplikuje injekce jednou za 28 dní.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková