Mukolytika v časné intervenci chronické obstrukční plicní nemoci

V programu VI. kongresu české pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS ČLS JEP) a XXVI. ročníku Hradeckých pneumologických dnů dostala prostor Sekce bronchiálních obstrukcí ČPFS. Prvnímu bloku, který byl nazván Mukoaktivní medikace u pacientů s CHOPN, předsedal docent MUDr. Kristián Brat, Ph.D., (FN Brno). Přednášku zahraničního odborníka profesora Clivea Pageho (King’s College London) podpořila společnost Angelini Pharma.

V programu VI. kongresu české pneumologické a ftizeologické společnosti (ČPFS ČLS JEP) a XXVI. ročníku Hradeckých pneumologických dnů dostala prostor Sekce bronchiálních obstrukcí ČPFS. Prvnímu bloku, který byl nazván Mukoaktivní medikace u pacientů s CHOPN, předsedal docent MUDr. Kristián Brat, Ph.D., (FN Brno). Přednášku zahraničního odborníka profesora Clivea Pageho (King’s College London) podpořila společnost Angelini Pharma.

Profesor Clive Page prezentoval přednášku s názvem „Potřeba časné intervence u chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN): příležitost pro mukolytika“ (The need for early intervention in COPD: the case for mucolytics).

„V současné době již dobře rozumíme patogenezi CHOPN,“ uvedl svou prezentaci profesor Page. Hlavními příčinami CHOPN jsou vzdušné polutanty a kouření cigaret, které spouštějí kaskádu zánětlivých dějů a ve svém důsledku vedou k produkci a uvolnění proteáz. Jejich působením dochází k destrukci alveolární stěny a ke vzniku emfyzému a na druhé straně k hypersekreci hlenu a rozvoji chronické bronchitidy. Podle Americké hrudní společnosti (American Thoracic Society) je CHOPN častá, preventabilní a léčitelná choroba charakterizovaná trvalými respiračními příznaky a bronchiální obstrukcí, u níž exacerbace a komorbidity vedou k rychlejší progresi patologických změn a k disabilitě pacienta. Jde o třetí nejčastější světovou příčinu morbidity a mortality; předpokládá se, že do roku 2030 postihne více než 210 milionů lidí na celém světě.

Patofyziologie CHOPN

K rozvoji CHOPN přispívá oxidativní stres - environmentální faktory a kouření mohou spouštět či potencovat již preexistující buněčné změny (především mitochondriální), přičemž oba typy faktorů vedou k produkci reaktivních kyslíkových radikálů (reactive oxygen species, ROS). Ty pak působí destrukci tkání (například peroxidací lipidů) a následně dojde k uhlovodíkovému (karbonylovému) stresu se všemi jeho možnými důsledky zahrnujícími indukci autoimunity, proinflamatorní stav, hypersekreci hlenu, konstrikci bronchů, poškození DNA, ovlivnění buněčného vývoje, remodelaci tkání, svalovou dys­funk­ci, poškozenou fagocytózu a především poškození mitochondrií, čímž se patologický bludný kruh uzavírá. Porušená funkce steroidů je společným rysem pro CHOPN i astma, upozornil profesor Page.

Důvody pro léčbu CHOPN mukolytiky a antioxidanty

Hlen přispívá k limitaci proudění vzduchu dýchacími cestami, k omezování plicních funkcí a k exacerbacím CHOPN. Trvalý produktivní kašel je spojen s poklesem usilovně vydechnutého objemu za první sekundu (forced expiratory volume in 1 second, FEV₁), s hospitalizacemi a mortalitou. Inhibice tvorby hlenu a podpora mukolýzy nejsou jen symptomatickou léčbou, ale zlepšují především průběh choroby. Oxidativní stres je velmi důležitým faktorem pro rozvoj CHOPN, a proto je jeho farmakologické mírnění velmi prospěšné. Mukolytika cílí na oba tyto klíčové faktory rozvoje CHOPN.

Mukolytika v klinických studiích

Existuje několik klinických studií, které se zabývají významem mukolytik v léčbě CHOPN - BRONCUS a PANTHEON s N acetylcysteinem, PEACE s karbocysteinem – a prokázaly pozitivní vliv na počet exacerbací. Jediná studie, a to RESTORE s erdosteinem, přinesla navíc důkazy o zkrácení doby exacerbací, prodloužení intervalů mezi exacerbacemi, o posíleném působení inhalačních kortikosteroidů a zlepšeném hodnocení stavu samotným pacientem.

Delphi consensus study

Časopis Respiratory Medicine uveřejnil v prosinci 2020 článek autorů Papi a kol. s názvem „Use of mucolytics in COPD: a Delphi consensus study“ [1]. Na tomto projektu se podíleli i čeští odborníci. Jde o konsenzus 47 (z 53) expertů, že pravidelná léčba mukolytiky účinně snižuje frekvenci exacerbací, zkracuje trvání mírných až středně těžkých exacerbací a může prodloužit dobu do první exacerbace a dobu bez příznaků u pacientů s CHOPN. Konsenzus byl trvale nejvyšší u erdosteinu. Odborníci se shodli, že všechna tři mukolytika (karbocystein, erdostein a N acetylcystein) vykazují antioxidační a protizánětlivou aktivitu. Všechna tři mukolytika byla považována za účinná pro krátkodobou léčbu příznaků akutních exacerbací v kombinaci s dalšími léky. Panel se shodl na tom, že schválené dávky mukolytických látek mají příznivé profily nežádoucích účinků a lze je doporučit k pravidelnému užívání u pacientů s bronchitickým fenotypem CHOPN.

Profesor Page zdůraznil, že erdostein vykázal nejvyšší počet souhlasných tvrzení ve všech kritériích, jimiž byly:

• synergní působení s antibiotiky,
• snížení frekvence exacerbací,
• zkrácení doby exacerbací,
• prevence exacerbací,
• prodloužení doby do první exacerbace,
• redukce symptomů,
• prodloužení doby bez symptomů,
• snížení rizika hospitalizace,
• dobrý bezpečnostní profil.

Erdostein tak dosáhl nejvyššího konsenzu jako mukolytikum první volby v léčbě CHOPN.

Studie RESTORE

Účinky erdosteinu na počet a trvání exacerbací CHOPN hodnotila studie RESTORE - randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované dvanáctiměsíční klinické sledování z reálné praxe, jehož se účastnilo 528 pacientů s CHOPN ve 47 centrech v 10 zemích Evropské unie a jež provádělo více než 100 odborníků [2]. Pacienti dostávali dvakrát denně 300 mg erdosteinu (600 mg denně) nebo dvakrát denně placebo.

Ve studii vykázal erdostein oproti výchozímu stavu:

• snížený počet exacerbací,
• zkrácenou dobu exacerbací,
• zlepšení celkového zdravotního stavu pacientů,
• účinnost nebyla ovlivněna inhalačními kortikosteroidy,
• erdostein byl velmi dobře snášen.
• V porovnání s placebem erdostein redukoval o:
• 24,9 % celkový počet exacerbací,
• 19,4 % průměrný počet exacerbací (přepočteno na pa­cien­to­ro­ky),
• 57,4 % počet mírných exacerbací (přepočteno na pa­cien­to­ro­ky),
• 24,6 % průměrnou dobu trvání všech exacerbací (přepočteno na pa­cien­to­ro­ky),
• 22,1 % průměrnou dobu trvání mírných exacerbací (přepočteno na pa­cien­to­ro­ky),
• 21,3 % průměrnou dobu trvání středně závažných a závažných exacerbací (přepočteno na pa­cien­to­ro­ky).

Výsledky studie RESTORE viz graf 1A−D.

V post hoc analýze vykázal erdostein oproti placebu 47% redukci průměrného počtu exacerbací (v pacientorocích) u pacientů se středně těžkou CHOPN. U těchto nemocných došlo při léčbě erdosteinem k 58,3% redukci průměrného počtu mírných exacerbací (v pacientorocích) a k 26% redukci průměrné doby trvání exacerbace (v pacientorocích). Naopak při léčbě erdosteinem došlo k navýšení průměrného počtu dní bez exacerbace o 51 za jeden rok. To jsou změny, které pacienti vnímají velmi pozitivně, dodal profesor Page. Bezpečnostní profil erdosteinu byl plně srovnatelný s placebem.

Význam omezení rizika exacerbací je pro průběh CHOPN klíčový. Je již dlouho ověřenou skutečností, že počet exacerbací ovlivňuje plicní funkce. Podle Donaldsona a kol. je pokles FEV₁ u pacientů s častými exacerbacemi o 25 % rychlejší než u pacientů se vzácně se vyskytujícími exacerbacemi [3].

Význam časné intervence

Hlavní zásadou úspěšné léčby CHOPN je časná intervence, tedy co nejdříve po stanovení diagnózy. Včasnou a správnou intenzivní farmakologickou intervencí lze zmírnit progresi onemocnění, omezit pokles plicních funkcí a zlepšit celkový zdravotní stav, uvedl profesor Page (graf 2) [4].

Existuje několik literárních zdrojů, které porovnávají erdo­stein, N acetylcystein a karbocystein [2,5,6]. Pouze u erdosteinu je v terapeutických dávkách jasně prokázán efekt na sledované parametry, jimiž jsou: počet exacerbací, délka exacerbací, doba do první exacerbace a prodloužení doby bez exacerbací a nezávislost účinků na podávání inhalačních kortikosteroidů.

Nové standardy GOLD 2022 pro CHOPN

Nový doporučený postup Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2022) oficiálně potvrzuje superioritu erdosteinu nad ostatními mukolytiky v léčbě CHOPN a doporučuje pravidelnou léčbu mukolytiky s cílem snížit počet exacerbací a zlepšit celkový zdravotní stav pacientů [7]. „Erdostein může mít významný vliv na (mírné) exacerbace bez ohledu na současnou terapii inhalačními kortikosteroidy,“ uvádějí doporučené postupy GOLD 2022 (tab. 1).

Dále GOLD uvádí, že 42–86 % pacientů s CHOPN užívá inhalační kortikosteroidy a erdostein má tu výhodu, že účinkuje jak u uživatelů inhalačních kortikosteroidů, tak u pacientů bez aplikace těchto léků.

Zátěž bakteriální infekcí u CHOPN

Celkem 50–70 % exacerbací CHOPN je způsobeno bakteriální infekcí. Četné literární zdroje se zabývají vlivem biofilmu u bakteriálních infekcí, který představuje závažnou překážku v léčbě [8–12]. Biofilm je tvořen polymerní matrix a je produkován samotnými bakteriemi, které žijí uvnitř biofilmu. Ten brání průniku antimikrobiálních přípravků k bakteriím, respektive antibiotika inaktivuje. Tím bakterie získávají až tisíckrát vyšší rezistenci vůči antimikrobiálním látkám a infekce chronifikuje.

Biofilm

Jedná se o biologický útvar představující společenství většího množství bakterií, které jsou pevně přichyceny k povrchu nebo k sobě navzájem a obaleny mimobuněčnou matrix, již samy produkují. Biofilm slouží k ochraně bakterií před nepříznivými vlivy vnějšího prostředí a bývá přirovnáván k jakémusi obydlí komunity mikroorganismů, v němž jsou jeho členové schopni komunikovat a měnit své vlastnosti.

Zastoupení složek v extracelulární matrix, a tím i fyziologické vlastnosti biofilmů a jejich schopnost obrany vůči vnějším vlivům se liší. Některé například dokonce inhibují funkci leukocytů. Mohou také být schopny používat efluxní pumpy, jimiž z intracelulárního prostředí odstraňují nežádoucí látky včetně antibiotik. To vše znesnadňuje terapii infekcí vyvolaných patogeny schopnými tvorby biofilmu. Biofilmy jsou odolné vůči antibiotikům, proto je samostatná antibiotická léčba v tomto případě účinná jen omezeně [13].

Bakteriální rezistence a mukolytika

Bakteriální rezistence je stále se zhoršujícím celosvětovým problémem a představuje stále stoupající riziko úmrtí v důsledku infekčních onemocnění. Cestou ke zmírnění nárůstu výskytu multirezistentních kmenů bakterií je uvážlivá indikace antibiotické léčby. Snížením rizika častých exacerbací a snížením nutnosti použít antibiotika v jejich terapii může erdostein přispět k řešení.

Erdostein posiluje a prodlužuje působení antibiotik, podporuje antiadhezivní efekt antibiotik, a tím zvyšuje účinnost terapeutické strategie. Aktivní metabolit erdosteinu (Met I) narušuje integritu bakteriálních fimbrií, a tím snižuje mikrobiální adhezivitu k lidským buněčným receptorům (graf 3) [14].

Na rozdíl od erdosteinu není užívání N acetylcysteinu současně s některými antibiotiky doporučováno. In vitro byly popsány interakce s aminoglykosidy, cefalosporiny, semisyntetickými peniciliny a tetracykliny. Současnému podání těchto antibiotik a N acetylcysteinu je třeba se vyhnout.

Erdostein snižuje rovněž schopnost adheze grampozitivních a gramnegativních bakterií na epitel dýchacích cest. Tento antibakteriální antiadhezivní účinek, který byl prokázán in vitro, může omezovat bakteriální kolonizaci a redukovat riziko bakteriální superinfekce. Zvyšuje také koncentraci amoxicilinu v bronchiálním sekretu, a proto jejich současné podání vykazuje rychlejší nástup účinku než monoterapie amoxicilinem.

Erdostein je proléčivo bez thiolové skupiny a nereaguje s antibiotiky ani je neinaktivuje.

Erdostein a antibiotika v roce 2022

Podle publikace kolektivu autorů z roku 2022 erdostein posiluje aktivitu antibiotik [13]. V citované studii byla testována antibiotika vankomycin, linezolid, levofloxacin a amoxicilin/klavulanát a jejich účinky na meticilin rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA) a meticilin senzitivní Staphylococcus aureus (MSSA).

V šestihodinových biofilmech MRSA antibiotika vankomycin a linezolid vykazovala na koncentraci závislé snížení velikosti masy a životaschopnosti biofilmu. V přítomnosti zvyšující se koncentrace erdosteinu byl efekt výraznější. Podobné výsledky byly pozorovány u amoxicilinu/klavulanátu a levofloxacinu u MSSA.

Samotná antibiotika měla sníženou účinnost proti čtyřiadvacetihodinovým biofilmům, zatímco účinek kombinace erdostein/antibiotikum byl významně vyšší proti čtyřiadvacetihodinovým biofilmům (MRSA i MSSA). Tyto výsledky naznačují, že erdostein zvyšuje aktivitu antibiotika tím, že usnadňuje jeho pronikání do biofilmu a narušuje extracelulární matrix polymerních látek.

Erdostein jeví pozitivní interakci s antibiotiky, protože nevykazuje negativní chemickou interakci a má unikátní antibakteriální a antiadhezivní efekt. Užívání erdosteinu v rámci komplexní terapie CHOPN může pomoci snížit spotřebu antibiotik.

Z výsledku studie RESTORE vyplynul velmi dobrý bezpečnostní profil s velmi nízkým výskytem nežádoucích účinků. Profesor Page upozornil, že pacienti s CHOPN mají často kardiovaskulární komorbidity a porušené plicní funkce zhoršují i průběh jejich základního onemocnění. Erdostein pro svůj bezpečnostní profil může pomoci i nemocným s komorbiditami.

Závěr – erdostein jako první volba v mukolytické léčbě CHOPN

• Časná léčba CHOPN je doporučena, aby se předešlo zhoršení onemocnění a plicních funkcí.
• Erdostein redukuje počet a dobu trvání exacerbací CHOPN, zvyšuje počet dní bez exacerbací, a to především u pacientů v časném stadiu CHOPN.
• Erdostein je jediným mukolytikem účinným u pacientů s CHOPN bez ohledu na to, zda užívají, nebo neužívají inhalační kortikosteroidy.
• Erdostein zvyšuje aktivitu antibiotik.
• Erdostein má bezpečnostní profil plně srovnatelný s placebem.

Redakčně zpracovala MUDr. Marta Šimůnková