Můžeme ovlivnit prognózu nemocných s Crohnovou chorobou?

Studie EXTEND monitorovala účinnost jednoročního podávání adalimumabu na dosažení slizničního zhojení u nemocných s Crohnovou chorobou. Výsledky klinického hodnocení potvrdily, že úprava slizničních změn je podmínkou pro dlouhotrvající klinickou remisi. Práce posunula terapeutický přístup k pacientům s Crohnovou chorobou v tom směru, že účinná anti-TNF terapie by měla probíhat dlouhodobě i po dosažení klinické remise.

Studie EXTEND

V projektu EXTEND (EXTend the Safety and Efficacy of Adalimumab Through ENDoscopic Healing) se jednalo o multicentrické, randomizované a placebem kontrolované klinické hodnocení s cílem zjistit efektivitu dlouhodobého podávání adalimumabu na dosažení tzv. hluboké remise. Termínem „hluboká remise“ se rozumí nepřítomnost klinických známek aktivity Crohnovy nemoci vyjádřená snížením hodnoty CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) pod 150 bodů a současně nepřítomnost vředových defektů na sliznici tenkého střeva nebo tračníku při koloskopickém vyšetření.

Soubor pacientů a metodika

Kritéria podmiňující zařazení do studie byla následující:

1. diagnóza Crohnovy nemoci stanovená dříve než 4 měsíce před zařazením do studie;
2. diagnóza Crohnovy nemoci potvrzená koloskopicky;
3. endoskopické známky vysoce aktivní Crohnovy nemoci v podobě vředů na sliznici tenkého a/nebo tlustého střeva.

Podmínkou účasti ve studii byl souhlas nemocných s tím, že v případě potřeby budou v rámci klinického hodnocení provedena celkem 4 koloskopická vyšetření. Do studie bylo zařazeno celkem 135 pacientů se střední až vysokou aktivitou Crohnovy nemoci v ileocékální lokalizaci. Nemocní byli rozděleni po provedené indukční léčbě adalimumabem (celkem 129 pacientů) do dvou skupin – na skupinu pokračující v léčbě adalimumabem a na skupinu užívající placebo. Velikost obou souborů byla stejná a zahrnovala celkem 65, resp. 64 nemocných. Aktivita zánětu byla vyjádřena hodnotou CDAI a endoskopickým indexem aktivity nemoci SES-CD (Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease). Hodnoty těchto ukazatelů byly v obou skupinách téměř shodné. Jednalo se o pacienty se závažným onemocněním, u kterých bylo možné předpokládat již strukturální poškození trávicí trubice s průměrným trváním choroby 10 let. Téměř polovina pacientů, kteří byli randomizováni k podávání placeba nebo aktivní látky (adalimumabu), měla již v minulosti zkušenost s předcházející anti-TNF (tumor necrosis factor) terapií. Léčba imunosupresivy (thiopuriny) byla v obou srovnávaných skupinách téměř totožná. Naproti tomu užívání kortikosteroidů bylo významně častější u nemocných, kteří byli randomizováni do ramene s placebem. Všichni pacienti dostali v indukční fázi adalimumab v dávce 160 mg s.c. v týdnu 0 a 80 mg s.c. v týdnu 2. Ve čtvrtém týdnu byli nemocní, kteří odpověděli na indukční fázi, celkem 129 (95 %) ze 135 pacientů, randomizováni do ramene s podáváním placeba nebo s aktivní látkou – adalimumab 40 mg s.c. jednou za 2 týdny. Pravidelné koloskopické prohlídky byly provedeny před zahájením terapie v době screeningu a poté v týdnu 12 a v týdnu 52. Ve 12. týdnu byla hodnocena efektivita terapie adalimumabem a placebem na základě klinických ukazatelů (CDAI) a výsledku koloskopického vyšetření. Ve skupině nemocných, kteří byli zařazeni v placebové větvi, bylo možné při zhoršení stavu nebo endoskopického nálezu přejít do „open label“ fáze projektu, spočívající v podávání adalimumabu 40 mg s.c. jednou za 2 týdny. Probandi, kteří dostávali aktivní lék a u nichž došlo k aktivizaci Crohnovy nemoci, měli možnost přejít na léčbu adalimumabem podávanou v dávce 40 mg s.c. 1krát týdně. U nemocných, u nichž ani tento intenzifikovaný režim nepřinesl odpověď, bylo klinické hodnocení ukončeno. Schéma průběhu studie znázorňuje obr. 1.

Výsledky

Ve 12. týdnu studie celkem 47 % (30 ze 64) nemocných v aktivním rameni splnilo kritéria pro klinickou remisi, tj. měli CDAI nižší než 150. V kontrolním souboru, kde probandi dostali pouze indukční fázi léčby adalimumabem a následně jim bylo podáváno placebo, byla klinická remise zjištěna jen u 28 % (18 z 65) pacientů. Rozdíl v počtu dosažených remisí byl v obou skupinách statisticky významný (p = 0,021). „Hlubokou remisi“ podmíněnou zhojením vředovitých defektů zjištěných při koloskopickém vyšetření a současně klinickou remisí (CDAI < 150) vykázalo 16 % (10 ze 62) nemocných v aktivnímu rameni a 10 % (6 ze 61) v kontrolním souboru. Rozdíly v obou skupinách nebyly statisticky významné (p = 0,34). V týdnu 52 zůstávalo 33 % (21 ze 64) nemocných v aktivním rameni stále v klinické remisi, zatímco v rameni s placebem setrvávalo v remisi jen 9 % (6 ze 65) pacientů. Rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní (p = 0,001). Jestliže byly porovnány oba soubory podle potvrzené „hluboké remise“, v souboru s trvalou léčbou adalimumabem byl cíl (tzv. hluboká remise) zaznamenán u 19 % (12 ze 62) pacientů. V kontrolním rameni nebylo na konci sledování v 52. týdnu dosaženo hlavního cíle studie u žádného ze 61 zařazených nemocných. Rozdíl byl rovněž statisticky významný [1].

Komentář

Ačkoliv studie EXTEND nebyla zatím publikována in extenso v žádném renomovaném časopise, byly výsledky projektu opakovaně zmiňovány a diskutovány na velkých gastroenterologických fórech (kongres ECCO – European Crohn’s and Colitis Organization, UEGW – United European Gastroenterology Week, DDW – Digestive Disease Week), a to již od roku 2010. Výsledky studie byly prezentovány formou přednášek nebo posterových sdělení [1–4]. Snaha seznámit na všech významných gastroenterologických fórech poslední doby odbornou veřejnost s těmito závěry je podložena několika důvody, které bych chtěl v následujícím textu zmínit.

1. Projekt EXTEND představuje první velkou randomizovanou a placebem kontrolovanou studii, v níž bylo slizniční hojení (slizniční restituce) určeno jako primární cíl. Za slizniční restituci bylo ve studii považováno zhojení velkých nebo hlubokých vředů. Perzistence aftoidních defektů, menších erozí a erytému, které jsou také známkami aktivity Crohnovy nemoci, nebyla hodnocena jako neúspěch léčby. Důvodem je, že pouze hluboké slizniční defekty vedou k následným strukturálním a nevratným změnám na trávicí trubici, které je pak často nutné v následujícím průběhu choroby řešit chirurgicky. Nejčastěji se jedná o vznik stenózy tenkého střeva nebo ileokolické anastomózy, jež jsou podkladem pro vznik porušené střevní průchodnosti. Počet nemocných, kteří dosáhli slizničního zhojení ve 12. týdnu, představoval 27,4 % a v 52. týdnu 19 %. V porovnání se skupinou, která prodělala pouze indukční fázi léčby adalimumabem a dále dostávala pouze placebo, byly významné rozdíly (13,1 % vs. 0 %). Podobně jako u ostatních biologických léčiv (infliximab, certolizumab) také pro adalimumab platí, že podání krátkodobé terapie v podobě izolované indukční léčby je k dosažení slizniční restituce většinou nedostatečné. Léčba biologiky musí po úspěšné indukci pokračovat v podobě dlouhodobé udržovací terapie, a to i přesto, že asymptomatické, bezpříznakové období přetrvává o řadu měsíců déle. Podobně jako je tomu u jiných chronických onemocnění s progresivním průběhem, je klinická symptomatologie pouhým vrcholem ledovce a po jeho „zatlačení pod hladinu“ pokračuje destruktivní proces v postižených orgánech dále. V jiných podoborech vnitřního lékařství se s nutností trvalé a dlouhodobé kontroly chronického onemocnění seznámili lékaři již daleko dříve a tento princip také důsledně naplňují v klinické praxi. Typickými příklady mohou být léčebné přístupy u arteriální hypertenze, diabetu mellitu či revmatoidní artritidy. Dnes již nikdo nepochybuje o tom, že nepřítomnost klinických projevů dekompenzovaného diabetu mellitu nebo arteriální hypertenze nezprošťuje lékaře povinnosti snažit se udržet normální hodnoty krevního tlaku nebo glykemie v průběhu celého dne a tím minimalizovat riziko vzniku závažných a nezvratných orgánových komplikací. V průběhu amerického gastroenterologického kongresu (DDW) v květnu 2011 v Chicagu byla právě tomuto konceptu věnována velká pozornost. Přední světoví specialisté představili u nemocných s Crohnovou chorobou nový terapeutický cíl, který označují jako „SDR“ (sustained deep remission) – dlouhodobou nebo spíše trvalou remisi choroby. Základní premisou je, že k minimalizaci následných a devastujících změn trávicí trubice s nutností chirurgické léčby nestačí „pouze“ zbavit pacienta jeho obtíží (tzv. symptomatická remise), ale je nutné potlačit jakékoliv strukturální (dle endoskopie/CT/MR) a biologické projevy aktivity zánětu (dle sérologických a fekálních markerů). Zdá se, že jedním z klíčových prediktivních ukazatelů dalšího vývoje nemoci a prognózy pacientů je monitorování slizničního hojení. Proto je důležité, aby u rizikových pacientů s velkou pravděpodobností vzniku strukturálních změn naše terapeutické postupy probíhaly i v době, kdy je nemocný kompletně asymptomatický.

2. Výsledky velkých klinických kontrolovaných zkoušek s biologickými preparáty u Crohnovy nemoci ukázaly, že infliximab, adalimumab a certolizumab pegol jsou v porovnání s ostatními léčivy užívanými v terapii Crohnovy nemoci nejefektivnějšími léčebnými modalitami. První informace v tomto ohledu přinesl projekt ACCENT I, jehož součástí byla substudie zahrnující 99 pacientů. V týdnu 10 od zahájení indukční fáze terapie (infliximab 5 mg/kg podávaný v týdnu 0, 2 a 6) byla slizniční restituce prokazatelná u 29 % nemocných (13 ze 45) v porovnání pouze se 3 % (1 z 29) nemocných, kteří dostali jen jednu infuzi infliximabu. V týdnu 54 vykazovalo 44 % (16 z 36) pacientů s udržovací terapií nepřítomnost vředů v porovnání s pouhými 18 % pacientů (4 z 22), kteří dostávali jako dlouhodobou léčbu placebo. Limitem studie bylo to, že pouze 58 nemocných z původních 99 zařazených mělo provedenu koloskopii v týdnu 54 [5]. Ve studii SONIC vedlo samotné podávání infliximabu v indukčním režimu následovaném udržovací terapií infliximabem v osmitýdenních intervalech u 30,1 % pacientů (28 z 93) v týdnu 26 ke slizničnímu zhojení [7]. V jiné studii, monitorující vliv certolizumabu pegol na Crohnovu chorobu (studie MUSIC), byl po indukční fázi podávání certolizumabu 400 mg s.c. v týdnech 0, 2 a 4 zlepšený endoskopický nález zjištěn u 42 % pacientů (CDEIS – Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity – méně než 6), ale jen 5 % nemocných vykazovalo v týdnu 10 slizniční zhojení. Je zřejmé, že doba nutná k úpravě slizničních změn musí být podstatně delší, než je časový interval potřebný k nastoupení klinického efektu podávané léčby.

3. Terapeutické výsledky v projektu EXTEND byly také analyzovány s ohledem na délku trvání Crohnovy nemoci před zahájením terapie [2]. Po rozdělení pacientů do tří skupin podle délky anamnézy před zařazením do projektu se ukázalo, že ve 12. týdnu pouze jeden pacient (5 %) v placebovém rameni, který trpěl onemocněním méně než 5 let, dosáhl zhojení sliznice. Naproti tomu v aktivním rameni bylo slizniční zhojení u nemocných s kratší anamnézou detekováno u 42 % (8 z 19) pacientů. Počet příznivých terapeutických odpovědí ve 12. a 54. týdnu sledování byl u pacientů s kratším trváním nemoci v porovnání s pacienty s delším trváním choroby (déle než 5 let) statisticky vysoce významný (p = 0,029). Následná post hoc analýza potvrdila, že nemocní léčení adalimumabem měli ve 12. týdnu sledování cca 3,5krát větší pravděpodobnost, že dosáhnou zhojení střevní sliznice, v porovnání s probandy, kteří dostávali pouze placebo. Předcházející podávání anti-TNF léčiv, koincidující léčba imunosupresivy, podávání kortikosteroidů ani výchozí hodnota CRP neměly na výsledný efekt terapie žádný významný vliv. Logistická regrese potvrdila, že jediným faktorem, který byl spojen s vyšší účinností adalimumabu, byla pouze kratší délka nemoci (méně než 5 let) před zahájením terapie. Pravděpodobným vysvětlením je, že při déletrvající nemoci nastávají chronické a nevratné strukturální změny, jako je fibróza sliznice a submukózy střeva, vznik striktur a píštělí, které mohou být příčinou perzistujících klinických obtíží. Větší efektivita léčby u pacientů s kratší anamnézou může také spočívat v pozitivním vlivu imunomodulačních léčiv na citlivější imunitní systém pacienta s Crohnovou chorobou v časné fázi nemoci. Výše uvedené podporují také publikované výsledky studie Step-up vs Top-down. Studie hodnotila efektivitu časné léčby infliximabem (top-down) v krátké době (asi 6 měsíců) po stanovení diagnózy Crohnovy nemoci v porovnání s klasickým přístupem spočívajícím v postupném přidávání léčiv (step-up). Zhojení sliznice ve skupině „top-down“, která dostávala indukční terapii infliximabem (tři infuze v týdnu 0, 2 a 6) následovanou podáváním azathioprinu, bylo dosaženo u 71 % pacientů (17 z 24). Ve skupině léčené klasicky „step-up“ byla na konci sledování (v 52. týdnu) slizniční remise zjištěna pouze u 30 % (6 z 20) nemocných [6]. Společným nedostatkem zmíněných studií, které se zabývají monitorováním slizničního hojení při léčbě biologickými preparáty, jsou relativně malé počty pacientů zařazených do klinického sledování.

4. Projekt EXTEND také demonstroval významnost dosažené restituce sliznice detekované endoskopicky v predikci setrvalé odpovědi na terapii adalimumabem. Do subanalýzy byli zařazeni pouze ti nemocní z projektu EXTEND, kteří byli randomizováni k aktivní léčbě a podrobili se v týdnech 8 až 12 kontrolnímu koloskopickému vyšetření. Cílem analýzy bylo zjistit hodnotu endoskopického indexu aktivity (SES-CD) v týdnu 12, která bude mít prediktivní význam pro dosažení „setrvalé a hluboké remise“ v týdnu 52. Analýza prokázala, že optimální hodnota SES-CD pro predikci dlouhodobé klinické a endoskopické odpovědi v týdnu 12 je 5 bodů a méně. Praktický význam spočívá v tom, že nemocní, kteří jsou ve 12. týdnu od zahájení terapie adalimumabem endoskopováni a vykazují hodnotu endoskopického skóre SES-CD 5 a nižší, mají velkou pravděpodobnost, že dosáhnou na konci prvního roku léčby kompletní remise [3]. Naopak přetrvává-li vyšší hodnota tohoto endoskopického indexu aktivity i při známkách klinické remise, je na místě zvážit intenzifikaci léčby. V analýze se dále ukázalo, že existuje těsná korelace mezi slizniční restitucí, snížením hodnoty CDAI a zvýšením hodnoty IBDQ (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – index posuzující kvalitu života pacientů s Crohnovou chorobou). Pacienti, kteří měli ve 12. týdnu endoskopické skóre (SES-CD) vyšší než 5 bodů, měli průměrnou hodnotu CDAI 248 (známky klinické aktivity středního stupně) a hodnotu IBDQ 137 (snížená hodnota kvality života). Pacienti, kteří vykazovali ve stejné době sledování SES-CD nižší než 5, měli průměrnou hodnotu CDAI 103 (známky klinické remise) a IBDQ 179 (normální hodnota odpovídající normální kvalitě života).