Načasování vysoce účinné terapie roztroušené sklerózy

V současnosti je obecně přijímaným terapeutickým paradigmatem relabující roztroušené sklerózy (RS) postupná eskalace léčby. Vysoce účinná terapie RS provázená rizikem závažnějších nežádoucích účinků se obvykle zahajuje až po neúspěšné léčbě modifikující onemocnění (disease‑modifying therapy, DMT) podávané v první linii, která je charakterizována nižšími riziky, ale zároveň střední účinností na redukci výskytu relapsů.

V současnosti je obecně přijímaným terapeutickým paradigmatem relabující roztroušené sklerózy (RS) postupná eskalace léčby. Vysoce účinná terapie RS provázená rizikem závažnějších nežádoucích účinků se obvykle zahajuje až po neúspěšné léčbě modifikující onemocnění (disease modifying therapy, DMT) podávané v první linii, která je charakterizována nižšími riziky, ale zároveň střední účinností na redukci výskytu relapsů.

Roztroušená skleróza představuje hlavní příčinu netraumatické neurologické disability mladých dospělých. Autoři studie, kterou prezentujeme, vyšli z předpokladu, že by brzké zahájení vysoce účinné terapie mohlo být asociováno se sníženou dlouhodobou disabilitou. Záměrem této retrospektivní mezinárodní observační studie bylo porovnat dlouhodobé výsledky postižení mezi pacienty, kteří zahájili vysoce účinnou léčbu do dvou let od začátku onemocnění, s těmi, kteří na terapii přešli 4–6 let po nástupu nemoci.

Metodika

Zdrojem dat byly mezinárodní registr MSBase a švédský registr rs, které prospektivně shromažďují údaje pacientů jako rutinní součást klinické péče. Datový soubor extrahovaný z registru MSBase z dubna 2017 obsahoval záznamy ze 119 center v 35 zemích, od 1. ledna 1953 do 13. dubna 2017. Datový soubor ze švédského registru RS ze září 2019 obsahoval záznamy mezi 24. dubnem 1988 a 16. zářím 2019.

Identifikováni byli dospělí pacienti ve věku 18 let a starší s diagnózou klinicky definitivní relabující remitující RS (RR RS) s minimálně šestiletým sledováním od začátku onemocnění, kteří zahájili vysoce účinnou terapii (rituximab, okrelizumab, mitoxantron, alemtuzumab nebo natalizumab) buď v rozmezí 0–2 roky po klinickém nástupu onemocnění (kohorta časné léčby), nebo 4–6 let (kohorta pozdní léčby). Pacienti v obou skupinách mohli být léčeni jinými DMT předtím, než byli poprvé léčeni vysoce účinnou terapií. Vysoce účinnou léčbu museli dostávat alespoň po dobu šesti po sobě jdoucích měsíců.

Vysoce účinná terapie byla aplikována dle následujících protokolů; rituximab intravenózně (i.v.) jako jedna dávka nebo dvě dávky 0,5–1,0 g v odstupu dvou týdnů, následně jedna nebo dvě dávky 0,5–1 g v intervalu 6–12 měsíců, okrelizumab i.v. v dávce 600 mg každých 24 týdnů, mitoxantron i.v. v dávce 12 mg/m² každé tři měsíce, alemtuzumab i.v. v denní dávce 12–24 mg po dobu pěti dnů (cyklus 1), poté denně ve stejné dávce po dobu tří dnů (v následujících cyklech), natalizumab i.v. v dávce 300 mg každé čtyři týdny.

Sledovaným výsledkem byla progrese disability. Primárním cílovým ukazatelem byla míra disability měřená pomocí rozšířené škály disability (Expanded Disability Status Scale, EDSS) 6–10 let po začátku onemocnění. Měřena byla potvrzená progrese disability definovaná jako zvýšení skóre EDSS o jeden bod (1,5 bodu, pokud byl výchozí stav skóre EDSS = 0, a 0,5 bodu, pokud bylo výchozí skóre EDSS > 5,5) a potvrzená stejnou nebo vyšší hodnotou skóre EDSS po dobu nejméně šest měsíců. Sledováno bylo rovněž riziko přerušení chronologicky první vysoce účinné terapie.

Výsledky

Na základě shromážděných dat splnilo kritéria pro zařazení a kompletní údaje pro analýzu celkem 308 pacientů v mezinárodním registru MSBase a 236 pacientů ve švédském registru RS. Z 308 pacientů z datového souboru MSBase jich zahájilo vysoce účinnou terapii během dvou let od začátku onemocnění 131 (43 %) a 177 (57 %) nemocných započalo tuto léčbu během 4–6 let od nástupu nemoci. V souboru ze švédského registru RS zahájilo vysoce účinnou terapii 146 z 236 (62 %) pacientů v průběhu prvních dvou let onemocnění a 90 (38 %) během 4–6 let. Charakteristiku pacientů porovnávaných v primární analýze shrnuje tabulka 1. Medián sledování byl 7,8 roku.

Skupina s časnou léčbou měla v průběhu let 6−10 celkově nižší skóre EDSS než skupina s pozdní léčbou. Při porovnávání disability mezi skupinami byl rozdíl ve skóre EDSS v každém roce sledování větší než 0,5 bodu. Šestý rok byla průměrná hodnota skóre EDSS ve skupině s časnou léčbou 2,2, ve skupině s pozdní léčbou 2,9; v desátém roce byla průměrná hodnota skóre EDSS v kohortě s časnou léčbou 2,3, ve skupině s pozdní léčbou 3,5. Rozdíl se udržel po celou dobu sledování. V období let 6−7 byl průměrný rozdíl v hodnotě EDSS 0,75 bodu, v období let 7−8 činil 0,86 bodu, v období 8−9 let 0,82 a v posledním období 9−10 let 1,19 bodu. Průměrný rozdíl ve skóre EDSS zaznamenaný mezi skupinami s časnou a pozdní léčbou v celém sledovaném období byl −0,98 bodu ve prospěch kohorty s časnou léčbou (95% interval spolehlivosti [confidence interval, CI] −1,51 až –0,45; p < 0,0001).

Sekundární analýza porovnávala kumulativní rizika potvrzené progrese disability ve skupině s časnou léčbou oproti skupině s pozdní léčbou. Riziko progrese disability bylo při časné léčbě výrazně nižší, a to jak při porovnání kohort ode dne zahájení první DMT (poměr rizik [hazard ratio, HR] 0,34; 95% CI 0,23–0,51; p < 0,0001), tak od data nástupu onemocnění (HR 0,46; 95% CI 0,31–0,68; p = 0,0001). Nižší kumulativní riziko disability ve skupině s časnou léčbou bylo možno pozorovat i dále od šestého roku poté, co obě skupiny zahájily vysoce účinnou terapii (HR 0,38; 95% CI 0,17–0,81; p = 0,013), graf 1A−C.

Pacienti měli podobnou pravděpodobnost přerušení léčby bez ohledu na čas zahájení (HR 0,80; 95% CI 0,63–1,03; p = 0,085). Po vysazení vysoce účinné terapie bylo 70 z 213 (33 %) pacientů ve skupině s časnou léčbou převedeno na jinou srovnávanou vysoce účinnou terapii oproti 39 z 253 (16 %) pacientů ve skupině s pozdní léčbou (tab. 2).

Shrnutí

Tato observační studie poskytla nové důkazy o efektu vysoce účinné terapie RR RS v dlouhodobém horizontu při jejím včasném zahájení. Dřívější podání vysoce účinné terapie bylo spojeno s nižší mírou disability (téměř o jeden bod EDSS) a nižším rizikem potvrzené progrese disability, které se udržely ve sledovaném období 6−10 let od začátku onemocnění.

Autoři studie poukazují na největší přínos vysoce účinné léčby, pokud je u pacientů s aktivní RR RS zahájena časně při prvních projevech onemocnění. U těchto nemocných by mělo být zváženo její zahájení v první léčebné linii. Předmětem dalšího výzkumu zatím zůstává přesná identifikace pacientů s nejnaléhavější potřebou tohoto agresivního léčebného přístupu, protože jakkoliv má vysoce účinná léčba výhodnější profil účinnosti, může být provázena závažnějšími nežádoucími účinky, a není proto paušálně indikována u všech pacientů.

Zařazení do studie vyžadovalo minimální dobu šesti let sledování od začátku onemocnění, proto je zde vysoce účinná terapie prezentována zejména natalizumabem, mitoxantronem a rituximabem. Alemtuzumab byl komerčně dostupný od roku 2013 a okrelizumab je k dispozici teprve od roku 2017. V současnosti probíhají dvě prospektivní multicentrické, randomizované, kontrolované studie porovnávající časné podání vysoce účinné terapie oproti eskalačnímu přístupu (NCT03500328 a NCT03535298) a jejich výsledky budou ke srovnání s těmito daty vysoce relevantní.

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová