Nintedanib v léčbě progresivní intersticiální plicní fibrózy (studie INBUILD)

Preklinická data doložila, že intracelulární inhibitor tyrozinkinázy nintedanib zpomaluje procesy vedoucí k progresi plicní fibrózy. Ačkoliv byla účinnost nintedanibu prokázána v případě idiopatické plicní fibrózy (IPF), jeho efekt u ostatních fibrotizujících plicních procesů nebyl znám. Studie INBUILD doložila účinnost a bezpečnost léčby nintedanibem také v případě intersticiální plicní fibrózy s progresivním fenotypem jiného původu než IPF.

Pacienti s fibrotizujícími intersticiálními plicními procesy mohou mít klinický fenotyp podobný tomu, který mají pacienti s idiopatickou plicní fibrózou (IPF) a který je charakterizován obrazem progredujících fibrózních změn na HRCT (vyšetření výpočetní tomografií s vysokým rozlišením) hrudníku, poklesem plicních funkcí, zhoršením symptomů a kvality života a časným úmrtím navzdory stávající terapii. Lze předpokládat, že všechny progredující fibrotizující plicní procesy (PF IPP) mají společný patobiologický mechanismus bez ohledu na příčinu vzniku, a tudíž mohou všichni pacienti odpovídat na stejnou léčbu.

Východiskem pro uspořádání studie INBUILD byly výsledky studií INPULSIS a SENSCIS, kde nintedanib podávaný v dávce 150 mg dvakrát denně snížil u nemocných s IPF a s IPP asociovaným se systémovou sklerodermií pokles usilovné vitální kapacity (forced vital capacity, FVC). Na základě těchto výsledků byla uspořádána studie INBUILD, která se zaměřila na účinnost a bezpečnost nintedanibu u pacientů s PF IPP bez ohledu na etiologii onemocnění. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie proběhla na 153 místech v 15 zemích. Pacienti zahrnutí do sledování (ve věku 18 let a více) měli PF IPP postihující více než 10 % plicního objemu dle vyšetření HRCT. U nemocných bylo požadováno splnění minimálně jednoho z následujících kritérií pro progresi IPP v průběhu 24 měsíců před screeningem: relativní pokles FVC nejméně o 10 % oproti předpokládané hodnotě, relativní pokles FVC nejméně o 5‒10 % oproti předpokládané hodnotě a zhoršení respiračních symptomů nebo radiologickou progresi fibrózy dle HRCT, nebo zhoršení respiračních symptomů a HRCT progresi navzdory podávané léčbě vyjma nintedanibu a pirfenidonu. Před zařazením do studie musela být u pacientů doložena FVC nejméně 45 % náležitých hodnot a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (DLCO) 30‒80 % náležitých hodnot. Léčba azatioprinem, cyklosporinem, mykofenolát mofetilem, takrolimem, rituximabem, cyklofosfamidem a perorálními glukokortikoidy byla vylučujícím kritériem v době zařazení do studie.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání nintedanibu v dávce 150 mg dvakrát denně nebo k podávání placeba. Po skončení sledování měli všichni nemocní možnost pokračovat otevřenou extenzí studie s užíváním nintedanibu. Pacienti, u nichž se objevily nežádoucí účinky, buď léčbu ukončili, nebo u nich byla dávka nintedanibu redukována na 100 mg dvakrát denně.

Cílové ukazatele a výsledky sledování

Primárním cílovým ukazatelem byl počet pacientů s poklesem hodnot FVC/rok hodnocený v 52. týdnu léčby. Spirometrie byla provedena na počátku sledování a v týdnech 2, 4, 6, 12, 24, 36 a 52. Mezi hlavní druhotné cílové ukazatele patřily absolutní změna v celkovém skóre dotazníku K BILD (King᾽s Brief Interstitial Lung Disease) v 52. týdnu oproti počáteční hodnotě a čas do první akutní exacerbace nebo úmrtí ve sledovaném období.

Z celkem 663 pacientů bylo 332 zařazeno do nintedanibové větve a 331 do větve s placebem. V celkové populaci činil průměrný věk nemocných (± směrodatná odchylka) 65,8 ± 9,8 roku, hodnota FVC byla 69,0 ± 15,6 % náležité hodnoty a DLCO 46,1 ± 13,6 % náležité hodnoty. Nejčastěji se vyskytující diagnózu IPP představovala chronická hypersenzitivní pneumonitida (CHP; 26,1 % nemocných) a IPP spojený se systémovým onemocněním pojiva (25,6 % nemocných). Studii dokončilo 252 pacientů (75,9 %) z nintedanibové větve a 282 pacientů (85,2 %) z placebové větve.

Pokles FVC po 52 týdnech činil ‒80,8 ml ročně v nintedanibové větvi a ‒187,8 ml ročně v placebové větvi (rozdíl mezi skupinami činil 107,0 ml; 95% interval spolehlivosti [CI] 65,4‒148,5; p < 0,001). V 52. týdnu představovala průměrná absolutní změna oproti počáteční hodnotě v celkovém skóre dotazníku K BILD (měření úrovně aktivity, psychologické faktory, hrudní symptomy) 0,55 bodu v nintedanibové skupině a ‒0,79 bodu v placebové skupině (rozdíl mezi skupinami 1,34 bodu; 95% CI ‒0,31‒2,98). Podíl pacientů, kteří buď zemřeli, nebo měli akutní exacerbace v rozmezí 52 týdnů léčby, činil 7,8 % pro nintedanib a 9,7 % pro placebo (poměr rizik [HR] 0,80; 95% CI 0,48‒1,34). Podíl nemocných, kteří zemřeli v průběhu léčby, činil 4,8 % pro nintedanib a 5,1 % pro placebo (HR 0,94; 95% CI 0,47‒1,86).

Nežádoucí účinky

V celkové populaci byl po 52 týdnech léčby podíl nemocných s jakoukoliv nežádoucí příhodou nebo se závažnou nežádoucí příhodou podobný jako v nintedanibové a placebové větvi. Větší počet pacientů léčených nintedanibem měl oproti placebové skupině nežádoucí příhody, které vedly k trvalému snížení dávky (33,1 % vs. 4,2 %) a k přerušení podávání nintedanibu, nebo placeba (19,6 % vs. 10,3 %). Fatální nežádoucí účinky se objevily častěji ve skupině s placebem (5,1 %) ve srovnání s nintedanibem (3,3 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem byl průjem, který se vyskytl u 66,9 % nemocných léčených nintedanibem ve srovnání s 23,9 % nemocných léčených placebem. Nejhorší epizoda průjmu stupně 3 nastala u 23 pacientů s nintedanibem a u pěti pacientů s placebem. Nauzea, zvracení, bolest břicha, snížená chuť k jídlu a hmotnostní úbytek byly častější u nemocných v nintedanibové větvi, stejně tak jaterní nežádoucí účinky. Na základě laboratorních testů byla elevace hodnot alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy nebo obou nad limit normy (nejméně třikrát nad běžné rozmezí) zjištěna u 43 pacientů (13,0 %) léčených nintedanibem a u šesti pacientů (1,8 %) léčených placebem po 52 týdnech sledování.

Závěr

U nemocných léčených nintedanibem bylo ve studii INBUILD prokázáno zpomalení progrese IPP ve srovnání s nemocnými léčenými placebem na základě snížení ročního počtu poklesů FVC. Léčebný efekt byl podobný tomu, jaký byl zjištěn také ve společné analýze studií INPULSIS u nemocných s IPF. Bezpečnostní profil nintedanibu u pacientů trpících PF IPP byl rovněž podobný jako u pacientů s IPF a IPP asociovaným se systémovou sklerodermií. Výsledky studie INBUILD podpořily hypotézu, že progredující fibrotizující IPP různé etiologie mají podobný patobiologický mechanismus, a tudíž jsou ovlivnitelné obdobnými léčebnými zásahy.

Redakčně zpracovala PhDr. Nikola Homolová Richtrová

Zdroj: Flaherty KR, Wells AU, Cottin V, et al. Nintedanib in Progressive Fibrosing Interstitial Lung Disease. N Engl J Med 2019 Sept 29; doi: 10.1056/NEJMoa1908681

.

Komentář: Naděje pro pacienty s progredujícími intersticiálními plicními procesy jinými než idiopatická plicní fibróza

Prof. MUDr. Martina Vašáková, Ph.D.

Pneumologická klinika 1. LF UK a Thomayerovy nemocnice, Praha

Antifibrotická léčba se již stala standardem léčby idiopatické plicní fibrózy (IPF). Máme ji k dispozici od roku 2011 a v reálném světě dokázala do té doby nemožné, a to prodloužení života a zpomalení poklesu plicních funkcí u těchto pacientů. Jedním ze dvou dostupných antifibrotických léků je nintedanib, který prokázal v registračních studiích léčebný efekt jak u pacientů s klasickým radiologickým obrazem IPF, s obvyklou intersticiální pneumonií (UIP), tak i u těch, kteří neměli obraz UIP plně vyjádřen a měli tzv. možnou UIP při typickém klinickém obrazu odpovídajícím IPF. Dá se říci, že od samého počátku antifibrotické léčby řada expertů zabývajících se intersticiálními plicními procesy poukazovala na pravděpodobnost léčebného efektu antifibrotik i u fibrotizujících intersticiálních plicních procesů jiného původu, než je IPF, kde doposud žádná účinná léčba neexistovala. Očekávání se naplnilo studií INBUILD, kde byl zkoušen nintedanib u pacientů s progredujícími fibrotizujícími procesy různé etiologie, od plicního postižení při systémových nemocech pojiva přes exogenní alergickou alveolitidu, fibrotizující nespecifickou intersticiální pneumonii až po sarkoidózu. Studie dle očekávání skončila pozitivně a potvrdil se primární cíl, tedy pozitivní vliv na pokles plicní funkce. Je to dobrá zpráva pro velkou skupinu pacientů, kteří sice nemají IPF, ale mají též nevyhnutelně progredující plicní nemoc, na niž doposud nebyl lék. Nyní již zbývá jen vyčkat na stanovení ceny a úhrady.