Nová léčiva používaná v terapii chronické obstrukční plicní nemoci

Spektrum léčiv užívaných v rámci udržovací terapie chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) obohatily v posledních letech nové léky. Indakaterol, který je indikován od středně těžkého stadia CHOPN, je zástupcem β2-mimetik s 24hodinovým účinkem. Roflumilast patří jako selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 mezi protizánětlivé léky, jeho efekt byl prokázán především u pacientů s fenotypem chronické bronchitidy s opakovanými exacerbacemi. Kromě srovnání uvedených léků s ostatními dosud běžně užívanými léčivy jsou uvedeny dvě kazuistiky dokreslující jejich účinek a využití.

Úvod

Skupinu dlouhodobě působících bronchodilatačních molekul (tiotropium, salmeterol, formoterol), jejichž podávání je indikováno od středně těžkého stadia chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) v rámci udržovací léčby, doplnil indakaterol, dostupný pro české pacienty od dubna 2011. Jedná se o inhalační β₂-mimetikum s 24hodinovým účinkem, které začíná působit již za pět minut po aplikaci [1]. Jeho vazebná afinita k β₂-receptorům je srovnatelná s formoterolem podávaným 2krát denně [2], nicméně bylo prokázáno, že indakaterol vykazuje oproti formoterolu vyšší bronchodilatační aktivitu [3]. Indakaterol je dostupný ve dvou dávkách – 150 μg a 300 μg – a je podáván pomocí práškového inhalátoru, u něhož je třeba vyvinout nádechový průtok ≥ 60 l/min.

Výhodu jedné aplikace za den, která nepopiratelně zvyšuje compliance pacientů, využíváme též v případě tiotropia. Toto inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem, dosud považované za lék první volby v léčbě stabilizované CHOPN, statisticky významně zvyšuje kvalitu života, snižuje dynamickou hyperinflaci a redukuje počet exacerbací vedoucích k hospitalizaci [4]. Ve studii srovnávající bronchodilatační účinek indakaterolu, resp. tiotropia s placebem došlo po 12 týdnech ke zvýšení prebronchodilatační hodnoty FEV₁ (usilovně vydechnutý objem za 1 vteřinu) o 180 ml (u obou dávek indakaterolu), respektive o 140 ml (u 18 μg tiotropia), uvedený rozdíl dále stoupá po 26 týdnech (o 210–240 ml, resp. 180 ml) [5]. Ještě větší rozdíl nárůstu FEV₁ (o 70 ml ve prospěch indakaterolu) byl zjištěn v porovnání se salmeterolem [6]. V minulém roce byla dále zveřejněna metaanalýza sedmi studií srovnávající tiotropium s dlouhodobě působícími β₂-mimetiky (long-acting beta agonist, LABA, včetně indakaterolu). Její výsledky byly poznamenány výraznou heterogenitou jednotlivých prací – z tohoto důvodu nebylo možné srovnat vliv na plicní funkce, nicméně při posuzování kvality života nebyl mezi uvedenými přípravky zjištěn signifikantní rozdíl a při hodnocení redukce exacerbací prokázalo nejvyšší účinek tiotropium [7]. Z terapeutického hlediska je obecně výhodné uvedené přípravky kombinovat, od listopadu 2012 je nemocným s těžkým stadiem CHOPN hrazena z veřejného zdravotního pojištění i léčba kombinací indakaterol-tiotropium. Prospěch z kombinovaného působení na muskarinové a β₂-receptory lze samozřejmě předpokládat rovněž u nižších stadií nemoci.

Spektrum protizánětlivých, tedy z hlediska patogeneze CHOPN kauzálních léků je dosud velmi úzké. Výsledky studií týkajících se významu inhalačních kortikosteroidů (ICS) v terapii CHOPN jsou nesourodé, pozitivní efekt byl nicméně prokázán u pacientů s těžšími stadii CHOPN s FEV₁ < 50 % a s opakovanými exacerbacemi, a to jak z hlediska prevence jejich vzniku, tak z hlediska zmírnění jejich tíže [8]. Z nového pohledu fenotypově modifikované léčby jsou indikovány dále u osob s klinickým překryvem CHOPN a astmatu.

Z výše uvedeného vyplývá také význam dalšího protizánětlivého léku – roflumilastu. Je to selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4, který potlačuje proliferaci zánětlivých buněk a produkci cytokinů [9]. Selektivitou svého působení se tento lék liší od theofylinu, u něhož je primárně využíván bronchodilatační efekt a jehož dávky jsou také mnohonásobně vyšší (v případě roflumilastu jde řádově o mikrogramy). Roflumilast je určen pro pacienty s CHOPN stadia III–IV s bronchitickým fenotypem a opakovanými exacerbacemi [10]. U této podskupiny pacientů došlo při léčbě roflumilastem ke snížení počtu exacerbací, obzvláště pak u těch s konkomitantní léčbou ICS. Pozitivní vliv na pre-/postbronchodilatační hodnotu FEV₁ byl prokázán napříč všemi podtypy CHOPN [11, 12]. Roflumilast je dostupný v perorální formě, podává se 1krát denně v dávce 500 μg, na českém trhu se objevil na začátku roku 2012.
Možnost současného podávání roflumilastu s ICS (event. s fixní kombinací s ICS) existuje od ledna tohoto roku u nemocných ve stadiu III–IV s fenotypem chronické bronchitidy a s alespoň dvěma exacerbacemi ročně. K nežádoucím účinkům roflumilastu patří riziko gastrointestinální intolerance (průjmy, pokles tělesné hmotnosti), riziko deprese a spánkových poruch. Kombinace s neselektivními inhibitory fosfodiesteráz – theofyliny – není vhodná.

Kazuistika 1

Popisován je případ 69leté ženy, celoživotní nekuřačky, bývalé učitelky. Pacientka trpěla od raného dětství častými respiračními infekty, na naší ambulanci je sledována od roku 1996, v úvodu pro chronickou bronchitidu, postupně přecházející do CHOPN. Aktuálně můžeme její diagnózu blíže klasifikovat jako CHOPN stadia IV, kategorie D (dle GOLD 2011, doporučení Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease), s průměrnou roční deklinací FEV₁ o 10–20 ml, s fenotypem chronické bronchitidy s častými exacerbacemi, bez respirační insuficience. Bronchoskopie, kterou absolvovala v roce 2002 pro epizody sípotů, navíc odhalila lehkou dyskinezi trachey. Kromě respirační problematiky je nemocná sledována též pro tachyarytmii (léčena verapamilem), eufunkční adenom levého laloku štítné žlázy a latentní tetanii (substituce magnesia). Od počátku se pneumologové potýkali s obtížně nastavitelnou terapií, především se špatnou tolerancí krátkodobých β₂-mimetik i přípravků s obsahem theofylinu. V chronické medikaci nejprve figuroval formoterol, s postupnou progresí obstrukční ventilační poruchy byl v roce 2004 nahrazen fixní kombinací salmeterol + flutikason a v roce 2006 bylo navíc doplněno tiotropium. Mimo farmakologickou léčbu absolvovala pacientka od roku 2009 každoroční pobyty v lázních s rehabilitací. Přesto nemocná v mezidobí prodělala opakované exacerbace, a to 1–3krát ročně, jejichž důsledkem byl postupný pokles ventilačních funkcí až k hodnotám FEV₁ 0,81 l = 33 %, FEV₁/VC (jednovteřinová usilovná vitální kapacita vyjádřená jako podíl z vitální kapacity) 35 %, poměr RV/TLC (poměr reziduálního objemu k celkovému objemu plic) odpovídající těžké plicní hyperinflaci. V květnu 2011 byl proto namísto podávání fixní kombinace a tiotropia nasazen indakaterol v dávce 150 μg/den; při této léčbě se stav pacientky na půl roku stabilizoval, a dokonce byl zaznamenán i mírný vzestup FEV₁ (o 210 ml). Exacerbace v listopadu a prosinci 2011 nicméně přinesly opět prohloubení obstrukční ventilační poruchy až na původní hodnoty. Terapii roflumilastem v lednu 2012 znemožnily výrazné nežádoucí účinky (urputné průjmy se dostavily i přes redukci počáteční dávky). V příštích dvou měsících následovaly další dvě exacerbace (leden a březen 2012). Tehdy byl doporučen návrat k předchozí kombinaci salmeterol + flutikason + tiotropium. Po přechodném přerušení léčby byl v listopadu 2012 opět navrácen do trvalé medikace také indakaterol. Při této lékové sestavě zůstává pacientka i nadále kompenzovaná, aktuálně již téměř jedenáct měsíců bez exacerbace.

Diskuse

Po sérii exacerbací přinesl indakaterol u zmiňované pacientky půlroční stabilní období s nárůstem FEV₁. Roflumilast, který byl v tomto případě jednoznačně indikován, nemocná bohužel netolerovala.

Kazuistika 2

Prezentován je případ 79leté polymorbidní pacientky s anamnézou globální kardiální insuficience, chronické lymfatické leukemie, arteriální hypertenze. Dále je přítomen diabetes mellitus 2. typu a chronické selhání ledvin. V říjnu 2010 byla u nemocné diagnostikována CHOPN stadia II (fenotyp s frekventními exacerbacemi a bronchiektaziemi) a byla zahájena udržovací terapie v kombinaci tiotropium + formoterol. Při této léčbě došlo sice během tří měsíců k vzestupu ventilačních funkcí (nárůst FEV₁ o 350 ml, vitální kapacity – VC – o 600 ml), nicméně záhy následovalo zhoršení dechových parametrů, na které ošetřující pneumolog reagoval v říjnu 2011 výměnou stávající léčby za indakaterol (300 μg/den). V únoru 2012 byla pacientka kvůli těžké exacerbaci CHOPN hospitalizována na naší klinice, stav byl tehdy komplikován pneumonií l. dx., kardiální dekompenzací a progresí renální insuficience. V téže době prokázala výpočetní tomografie plic s vysokým rozlišením (HRCT) oboustranné bronchiektazie (bez emfyzematózního postižení). Při další exacerbaci CHOPN na konci května 2012 byla zahájena léčba roflumilastem (500 μg/den), která sice byla dobře tolerována, nicméně ještě před rozvinutím terapeutického účinku spojena s již třetí exacerbací v průběhu šesti měsíců (datováno do druhé poloviny června 2012). Pozitivní obrat jsme mohli sledovat v následujícím půlročním období, kdy terapie zůstala beze změn a k žádné exacerbaci nedošlo. Stabilizovanou periodu přerušilo až zhoršení dušnosti na konci listopadu 2012 podmíněné pravostrannou pneumonií (v terénu bronchiektazií) a doprovodnou kardiální dekompenzací. Po propuštění z nemocnice pacientka pokračovala v léčbě dosavadní kombinací roflumilast + indakaterol, která sice nepřinesla významnější zlepšení ventilačních funkcí, nicméně oddálila další exacerbaci (aktuálně je CHOPN již osm měsíců stabilní).

Diskuse

Závěr

Indakaterol představuje další možnou alternativu v bronchodilatační udržovací léčbě CHOPN, jeho výhodou je rychlý nástup účinku a 24hodinové působení. U roflumilastu dominuje protizánětlivý efekt a s ním související redukce počtu exacerbací CHOPN.