Oční komorbidity u atopické dermatitidy a kazuistika pacienta se závažnými očními komplikacemi léčeného dupilumabem

Souhrn:
Gkalpakiotis S, Tánczosová M, Skalická P. Oční komorbidity u atopické dermatitidy a kazuistika pacienta se závažnými očními komplikacemi léčeného dupilumabem. Remedia 2020; 30: 361–364.
Atopická dermatitida je multifaktoriální chronické zánětlivé onemocnění kůže s prevalencí 1–3 % u dospělých a 15–20 % u dětské světové populace. Onemocnění má značný dopad na kvalitu života. V posledních letech se množí důkazy o tom, že pacienti s atopickým ekzémem trpí často i očními komplikacemi (konjunktivitidy, keratitidy, keratokonus a další). Pro léčbu atopické dermatitidy je schválena první biologická terapie s účinnou látkou dupilumab. V klinických studiích byl hlášen vyšší výskyt konjunktivitid oproti placebu a není úplně jasné, jak postupovat u pacientů se vstupním očním postižením. Zde popisujeme případ pacienta s těžkou formou atopické dermatitidy a se závažnými očními komplikacemi léčeného dupilumabem. Kožní projevy se výrazně zmírnily a oční nález je i několik měsíců po zahájení biologické terapie stabilizován.

Summary:
Gkalpakiotis S, Tanczosova M, Skalicka P. Ocular complications in atopic dermatitis and a case study of a patient with severe ocular complications treated with dupilumab. Remedia 2020; 30: 361–364.
Atopic dermatitis is a chronic multifactorial inflammatory skin disease with a prevalence of 1–3% in adults and 15–20% in the world pediatric population that poses a significant burden on patients' quality of life. In recent years, increasing evidence of ocular complications (conjunctivitis, keratitis, keratoconus and others) in patients with atopic dermatitis has accumulated. The first biologic therapy, dupilumab, has been approved for the treatment of atopic dermatitis. Higher incidence of conjunctivitis was reported in clinical trials compared with placebo. Unfortunately, it is not yet known how to manage patients with pre‑existing ophthalmological impairment. In this article, we describe a case of a patient with severe atopic dermatitis and severe ocular complications undergoing treatment with dupilumab. The skin manifestations have significantly improved and the ophthalmological finding is still stable even several months after the initiation of the biologic treatment.

Key words: atopic dermatitis, ocular comorbidities, dupilumab

Úvod

Atopická dermatitida (AD) je multifaktoriální chronické zánětlivé onemocnění kůže s častými recidivami neinfekčního charakteru. Prevalence tohoto onemocnění, které značně ovlivňuje kvalitu života, je 1−3 % u dospělých a 15−20 % u dětské světové populace [1].

U většiny případů se AD manifestuje již v prvních třech letech života: u 70 % případů dojde před dosažením dospělosti k úplné spontánní remisi, u zbylých naopak onemocnění přetrvává do dospělosti většinou ve formě remisí a relapsů. U některých jedinců se onemocnění manifestuje až v dospělosti (tzv. adult onset atopic dermatitis) a velice vzácně se mohou první příznaky objevit až v senilním věku (tzv. senile onset atopic dermatitis) [1].

Klinický obraz atopické dermatitidy, ale i samotný průběh onemocnění je různorodý. Charakteristickou triádu projevů tvoří xeróza kůže, výrazný pruritus a dermatitida.

Mezi základní klinické příznaky AD patří erytém, edém, lichenifikace, exkoriace, mokvání. Pruritus je klíčovým a dominantním rysem AD a generuje komorbidity, jako je porucha spánku, úzkost, a je také jednou z etiologií očních komplikací a vytváří tak nepřetržitou zátěž pro pacienty, rodiče a ostatní členy rodiny.

I přes neustálý výzkum AD není přesná patogeneze onemocnění zcela objasněna. Jsou popsány dvě hlavní hypotézy. První hypotéza se týká nerovnováhy adaptivního imunitního systému, kde zvýšenou expresí Th2 lymfocytů, a tím pádem i interleukinů (IL) 4 a 13 dochází k senzibilizaci zprostředkované imunoglobuliny E (IgE), ke vzniku alergického zánětu a sekundárně k epiteliální dysfunkci. Druhou hypotézou je, že primární roli v patogenezi atopického ekzému hraje porucha epiteliální funkce kůže, která vede k imunologické dysregulaci a vzápětí ke vzniku zánětu [2]. Tyto dvě hypotézy se však vzájemně nevylučují. V neposlední řadě se na vzniku AD podílejí i genetické faktory a zevní faktory.

Léčba atopického ekzému je komplikovaná a zdlouhavá. Naším cílem je dostat onemocnění pod dlouhodobou kontrolu, minimalizovat výskyt exacerbací a zlepšit kvalitu života pacienta. Dle závažnosti zvolíme i druh terapie – postupuje se od léčby lokální přes fototerapii až k systémové léčbě pomocí imunosupresiv a nově i biologické terapie.

Ačkoliv je AD primárně kožním onemocněním, v posledních letech se stále víc uznává, že AD je spojena s různými komorbiditami. Rozsáhlé epidemiologické studie uvádějí výrazně vyšší prevalenci očních komplikací u pacientů s AD ve srovnání s běžnou populací [3].

Nejčastěji používaná diagnostická kritéria pro AD byla vyvinuta Hanifinem a Rajkou v roce 1980. Kritéria jsou rozdělena na hlavní a vedlejší, ve vedlejších jsou zahrnuty i oční komorbidity – konjunktivitidy, predispozice ke vzniku keratokonu a přední katarakta [4].

Mezi další oční komplikace patří blefaritida, keratokonjunktivitida, glaukom, odchlípení sítnice, infekce herpes simplex a v neposlední řadě i oční komplikace v souvislosti s podáváním dupilumabu, které byly při této terapii často hlášeny jako nežádoucí účinek nejen v klinických studiích, ale i v klinické praxi.

Etiologie každé oční komplikace v souvislosti s AD je komplexní a pravděpodobně multifaktoriální. Vnitřní imunitní dysregulace, fyzické trauma způsobené mnutím očí, nežádoucí účinky léčiv a genetika pravděpodobně hrají významnou roli.

Některé z těchto očních komplikací mají chronický průběh, zatímco u jiných dochází k náhlému nástupu příznaků. Mnohé z těchto komplikací mohou vést k trvalému poškození zraku, pokud nejsou včas diagnostikovány.

Blefaritida

Blefaritida, tj. zánět okrajů očních víček, je u pacientů s AD převážně bakteriálního původu. Nejčastějším patogenem je Staphylococcus aureus, který kolonizuje 67 % postižených AD v porovnání s 6% výskytem v běžné populaci [5]. Pacienti si stěžují na svědění, pálení, pocit cizího tělesa v oku a na světloplachost. Onemocnění se projevuje zarudnutím okrajů víček a přítomností krust mezi řasami, popřípadě hyperemií spojivek. Léčba zahrnuje hygienu očních víček, aplikaci očních kapek a mastí s antibiotiky a výjimečně i perorálně podávaná antibiotika.

Atopická keratokonjunktivitida

Atopická keratokonjunktivitida (AKC) je neinfekční komplexní zánětlivé onemocnění rohovky a spojivky s prevalencí 25–42 % u pacientů s AD [6]. Je charakterizováno infiltrací epitelu spojivky eozinofily, žírnými buňkami a lymfocyty. Onemocnění je častější v pozdní adolescenci s maximálním výskytem mezi 30. a 50. rokem života [7]. Mezi příznaky patří pruritus, zarudnutí, pálení, fotofobie a rozmazané vidění. Samotná konjunktivitida obvykle nevyvolává bolest, fotofobii ani změny vidění, avšak tyto potíže se mohou objevit při postižení rohovky. Klinický obraz keratitidy je zpočátku zdánlivě nezávažný a má podobu povrchové eroze. Ta může později progredovat do vředu, který se často komplikovaně hojí. Výsledkem celého procesu je potom jizva a vaskularizace celé rohovky, jež zapříčiní trvalý pokles zrakové ostrosti [6]. Pacienti s AKC by měli být dispenzarizováni oftalmologem, který dle závažnosti onemocnění rozhodne o frekvenci kontrol.

Léčba AKC je dlouhodobá, mnohdy celoživotní, a jejím cílem je snížit počet a tíži exacerbací zánětu. Základem jsou antialergické a protizánětlivé léky, tj. antihistaminika, stabilizátory žírných buněk a kortikoidy [8]. Prakticky vždy je doporučována i aplikace umělých slz bez konzervačních látek. V případě závažné exacerbace se podávají nejen oční kapky s kortikoidy, ale i systémová kortikoidní terapie a/nebo jiná imunosupresiva [8]. Ve snaze předejít komplikacím plynoucím z dlouhodobé aplikace kortikoidních očních kapek je pro udržovací fázi vhodnější volit jiné protizánětlivé látky, např. cyklosporin A nebo takrolimus (v ČR nedostupný).

Keratokonus

Keratokonus se řadí k ektatickým očním poruchám, pro které je charakteristické kónické vyklenování a ztenčování rohovky centrálně nebo paracentrálně. Můžeme se s ním setkat u 18−41 % pacientů s AD [8]. Onemocnění má obvykle pozvolně progredující charakter a klinicky se projeví většinou okolo puberty. Topografické změny rohovky mají často za následek nepravidelný astigmatismus, který je brýlemi obtížně korigovatelný. Současně někdy dochází k nárůstu myopie. Přesná etiopatogeneze keratokonu je nejasná. V souvislosti s AD se předpokládá, že mnutí očí z důvodu periorbitálního pruritu hraje významnou roli v uvolňování prozánětlivých faktorů a může vést k dysbalanci cytokinů a proteáz [9].

Keratokonus představuje převážně oboustranné onemocnění, které může vážně ovlivnit vidění, je proto nezbytné ho diagnostikovat dříve, než dojde k velkému poklesu zrakové ostrosti. Úlohou oftalmologa je posoudit, zda má keratokonus u konkrétního jedince progresivní charakter, či nikoliv. V případě stabilního nálezu se postupuje konzervativně, tj. předepisuje se brýlová korekce, aplikují se kontaktní čočky. Při progresi a splnění určitých kritérií je v současné době standardně doporučována stabilizační metoda corneal cross linking (CXL). Ve velmi pokročilých stadiích keratokonu se nevyhneme transplantaci rohovky, která je v terénu atopie riziková.

Glaukom

Lokální kortikoidy jsou základem léčby AD více než 50 let. V akutní fázi onemocnění poskytují rychlou úlevu od obtíží, ale jejich dlouhodobá a nekontrolovaná aplikace může vést k nežádoucím účinkům. Jedním z nich je zvýšený nitrooční tlak, který je považován za hlavní rizikový faktor pro vznik glaukomu. Kortikoidy navozený glaukom patří do skupiny sekundárních glaukomů s otevřeným úhlem a vzniká u predisponovaných jedinců jak po lokální, tak celkové terapii [8,10]. Nebezpečí glaukomu spočívá v jeho pozdním odhalení a nevratném poškození vláken zrakového nervu. Projevem jsou pak typické výpady zorného pole. Nitrooční tlak nemusí dosahovat takových hodnot, aby způsobil velké bolesti oka nebo hlavy, proto může glaukom bez povšimnutí progredovat. Je li onemocnění doprovázeno epizodami vysokého nitroočního tlaku, pacient si může stěžovat na mlhavé vidění, pocit tlaku v oku a bolesti hlavy. Glaukom se v první řadě léčí lokálními antiglaukomatiky. Dovoluje li to lokální nebo celkový stav, je vhodné kortikoidní terapii redukovat či zcela ukončit. Tento typ glaukomu může být navíc refrakterní na konzervativní léčbu, proto je pak indikována chirurgická intervence, která nezřídka selhává, zvláště u jedinců s těžkou AKC [10].

Katarakta

Odhaduje se, že katarakta (šedý zákal) postihuje 8−25 % pacientů s AD [11,12]. Atopická dermatitida je považována za rizikový faktor pro vznik šedého zákalu, přičemž přední subkapsulární katarakta je více specifická pro AD, zatímco zadní subkapsulární katarakta je asociována i s dlouhodobou aplikací kortikoidů [11]. Etiologie katarakty u pacientů s AD je nejasná a je předmětem mnoha diskusí. Předpokládá se, že souvisí se závažností AD, lokalizací lézí AD na obličeji, přítomností chronického zánětu, opakovaným škrábáním a mnutím obličeje a v neposlední řadě hraje roli i genetická predispozice [8]. V současné době je operace katarakty běžným očním chirurgickým zákrokem.

Odchlípení sítnice

Odchlípení sítnice je jednou z nejzávažnějších komplikací AD s incidencí 4−8 % [13]. Projevuje se výpady nebo stíny v zorném poli a poklesem centrální zrakové ostrosti. Postihuje li odchlípení pouze periferní část sítnice, mohou být pacienti zcela asymptomatičtí [13]. Uvádí se, že jedinci s AD v periorbitální oblasti mohou mít vyšší riziko odchlípení sítnice. Mezi známé rizikové faktory tohoto očního postižení patří myopie s určitými degenerativními změnami sklivce a sítnice [8]. Stav obvykle vyžaduje časné chirurgické řešení.

Oční komplikace u pacientů léčených dupilumabem

Dupilumab představuje první schválenou biologickou terapii pacientů se středně těžkou až těžkou AD. V České republice má úhradu jen pro těžkou formu. Jedná se o plně humánní monoklonální protilátku namířenou proti podjednotce α receptoru pro IL 4, čímž inhibuje signalizaci IL 4 a IL 13 [14]. Interleukiny 4 a 13 jsou klíčovými cytokiny typu Th2, které hrají roli v patofyziologii alergických onemocnění, a tím pádem i v rozvoji atopického ekzému [14,15]. V klinických studiích byl popsán vyšší výskyt konjunktivitid ve skupině pacientů s AD léčených dupilumabem ve srovnání s placebem (studie SOLO 1: 2 % vs. 7−11 %; SOLO 2: 1 % vs. 9 %) [16]. Přesný mechanismus takto asociované konjunktivitidy není zatím zcela objasněn. Je možné, že blokování podjednotky α receptoru pro IL 4 vede ke zvýšené systémové biologické dostupnosti volného IL 4 a IL 13. To způsobuje zánětlivé příznaky, ať už stimulací produkce CDE dependentního IgE prostřednictvím B lymfocytů, nebo aktivací podjednotky α₂ receptoru pro IL 13, který nebyl blokován dupilumabem [17].

Zajímavé jsou výsledky nezávislých studií, které hodnotily léčbu dupilumabem u pacientů s astmatem, nosní polypózou a eozinofilní ezofagitidou. Nebyl pozorován vyšší výskyt konjunktivitid ve skupinách s dupilumabem v porovnání s placebem [18], což naznačuje specifický mechanismus pro AD. Kromě konjunktivitidy byla během léčby dupilumabem dokumentována také blefaritida, keratitida a syndrom suchého oka [19]. Dle studie z roku 2019 byly předchozí anamnéza konjunktivitidy a elevace hodnot určitých biomarkerů (chemokin TARC/CCL17, IgE, eozinofily) spojeny se zvýšeným výskytem konjunktivitid [20].

Objeví li se během léčby dupilumabem konjunktivitida, je nutné pacienta odeslat k oftalmologovi [21]. Nezodpovězenou zůstává otázka, zda zahájit terapii dupilumabem u pacienta s již diagnostikovanými očními komorbiditami. Léčbu lze zvážit za předpokladu zajištění pečlivého sledování očního nálezu.

Kazuistika

U 45letého muže, který od dětství trpěl těžkou formou AD a keratokonjunktivitidy, byly pozorovány i opakované in­fek­ční konjunktivitidy a keratitidy. První oční zákrok prodělal v 15 letech pro steroidní kataraktu. V dalším období jeho života následovala série operací, které řešily komplikace jako rhegmatogenní odchlípení sítnice, cystoidní makulární edém a sekundární glaukom. Postupná dekompenzace rohovky byla indikována k její transplantaci. 

Opakované selhávání rohovkových štěpů, i přes celkově podávanou imunosupresivní terapii cyklosporinem A, vedlo ke třem transplantacím na každém oku (obr. 1).

Protože systémová terapie cyklosporinem A selhala, bylo rozhodnuto o zahájení léčby dupilumabem v iniciální dávce 600 mg s.c. s pokračováním dávkou 300 mg s.c. každé dva týdny. U pacienta bylo počáteční skóre EASI (Eczema Area and Severity Index) 38,6 (obr. 2) a po 16 týdnech bylo dosaženo EASI 75 (obr. 3). Za dva měsíce po zahájení léčby dupilumabem byla provedena poslední transplantace levé rohovky (obr. 4). Oftalmolog navrhl přidání azatioprinu ke snížení rizika selhání transplantátu, avšak pro leukopenii a parotitidu byla tato léčba po měsíci přerušena. Pacientovi je podáván dupilumab v monoterapii po dobu devíti měsíců s velmi dobrým efektem na kůži, přetrvává dosažení mezí EASI 75 až EASI 90 (75–90% redukce skóre EASI). Po transplantaci rohovky nebyly zaznamenány exacerbace akc, rejekce či poruchy hojení povrchu oka. Při poslední oční kontrole bylo zjištěno, že pravé oko je slepé a levé se zbytky centrální zrakové ostrosti v důsledku pokročilé glaukomové neuropatie zrakového nervu [22].

Závěr

Oční komorbidity a komplikace spojené s AD mohou mít za následek trvalé a vážné poškození zraku. Největší nebezpečí představuje sekundární steroidní glaukom, proto by pacienti užívající systémově kortikoidy nebo lokální léčbu v oblasti kolem očí měli být v péči oftalmologa.

Dupilumab je prvním přípravkem z řady biologických léčiv schváleným pro pacienty s AD. Klinické studie ukazují, že zejména na počátku terapie hrozí vyšší riziko rozvoje konjunktivitidy, proto je důležitá interdisciplinární spolupráce mezi dermatologem a oftalmologem. Ve většině případů je forma atopické konjunktivitidy nebo keratokonjunktivitidy mírná a nevyžaduje přerušení či ukončení terapie. Otázkou zůstává, jak postupovat u pacientů se známým očním postižením. Budoucí studie na tuto a další otázky časem odpovědí. Kazuistika našeho pacienta ukazuje, že bychom měli zvážit podávání biologické léčby i u jedinců s očními projevy atopie.