Ocrelizumab v klinických studiích

Souhrn:
Pokroky v diagnostice a terapii roztroušené sklerózy (RS) za posledních dvacet let otevřely pro mnoho pacientů vyhlídku na dlouhodobě stabilizovaný stav nebo jen mírnou progresi disability. U části pacientů však RS progreduje od samého počátku onemocnění (primárně progresivní RS) anebo po počátečním klinicky izolovaném syndromu, případně po relabující‑remitující fázi RS, a dojde k sekundární progresi. Obě progresivní formy nemoci již lze ve Spojených státech amerických léčit ocrelizumabem (Ocrevus, Roche), Evropská léková agentura (EMA) přípravek posuzuje a její vyjádření lze očekávat do konce roku 2017. Ocrelizumab, humanizovaná monoklonální protilátka cílená na B lymfocyty s povrchovým antigenem CD20, získal od Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) oprávnění na základě tří studií fáze III – OPERA I, OPERA II a ORATORIO. V nich byly prokázány účinky ocrelizumabu u pacientů s progresivními formami RS, a to jak v ovlivnění aktivity choroby (počet relapsů a nálezy na magnetické rezonanci), tak ve zpomalení progrese disability. Výsledky těchto studií byly prezentovány na poslední výroční konferenci European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2016, Londýn) a uveřejněny v The New England Journal of Medicine (leden 2017).

Key words: multiple sclerosis – ocrelizumab – OPERA I – OPERA II – ORATORIO.

Summary:
Thanks to the progress in diagnostics and therapy of multiple sclerosis (MS) in the past 20 years, many patients can hope today for long-term stabilization of their disability or minimization of its progression. However, MS progression is evident from the very beginning in some patients (suffering from primary progressive MS) or after the initial clinically isolated syndrome/relapsing-remitting course, leading to secondary progression. Both progressive forms of MS can now be treated with ocrelizumab (Ocrevus, Roche) in the U.S.A. The European Medicines Agency (EMA) scrutinizes this drug at the moment and its statement concerning ocrelizumab is awaited by the end of 2017. Ocrelizumab, humanized monoclonal antibody against B-cells with the CD20 surface antigen, was licensed by the Food and Drug Administration (FDA) based on three phase III trials – OPERA I, OPERA II, and ORATORIO. These trials have shown the effectiveness of ocrelizumab in progressive forms of MS not only with respect to disease activity (rate of relapses, magnetic resonance findings) but also in the sense that it slowed down the progression of disability. The results of these trials were presented at the latest annual conference of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS 2016, London) and published in The New England Journal of Medicine (January 2017).

Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění postihující centrální nervový systém. Jedná se o onemocnění autoimunitní povahy, které je svými klinickými projevy značně heterogenní. Některé jeho formy je možné za pomoci moderních léčivých přípravků ovlivnit, nikoliv však zatím vyléčit. Třetí milénium se vyznačuje, kromě jiného, pozitivním trendem ve vývoji léků, které přinášejí nové terapeutické možnosti pro pacienty s roztroušenou sklerózou. Po dnes již klasických interferonech beta a glatiramer acetátu z konce dvacátého století se v druhé dekádě století jednadvacátého objevily velmi zajímavé možnosti léčby, a to i v rámci tzv. eskalační terapie, účinné především u nemocných s relabující remitující formou RS (RR RS). Na světových fórech zaznívají v poslední době i názory, že pacienti vykazující značnou aktivitu RS od samého počátku mohou mít přínos z okamžitého zahájení léčby vysoce účinnými léky (natalizumab) nebo z úvodní indukční léčby vysoce účinným léčivým přípravkem (alemtuzumab), který by v optimálním případě navodil dlouhodobou remisi, případně by následovala léčba deeskalační [1]. Tyto postupy jsou zatím v rovině hypotéz, v reálné praxi se běžně nepoužívají. Zatím nám chybějí dlouhodobá data o bezpečnosti a účinnosti těchto přípravků, a především chybějí nové evropské doporučené postupy, jejichž finalizace čeká na schválení ocrelizumabu a kladribinu v Evropské unii (pravděpodobně ještě v roce 2017). Vysoce účinné přípravky pro terapii RS využívají různých mechanismů ovlivnění imunitního systému, z nichž některé zatím nejsou důsledně vysvětleny. V posledních letech se pozornost výzkumu zaměřila i na B lymfocyty, které exprimují na svém povrchu antigen CD20.

Role B lymfocytů v patogenezi roztroušené sklerózy

Na imunopatologickém ději se podílejí T lymfocyty (CD4+, CD8+), B lymfocyty, makrofágy, NK buňky a mastocyty. Tyto buňky v součinnosti s protilátkami, cytokiny, chemokiny a složkami komplementu zvyšují produkci prozánětlivých cytokinů na periferii. Společně pak přestupují hematoencefalickou bariéru a aktivují mikro­glie, které následně spustí zánětlivou reakci, jejímž výsledkem je poškození myelinu a samotných neuronů.

Lymfocyty T i B se společně podílejí na zánětlivých procesech v lymfatických uzlinách i v centrálním nervovém systému (CNS); B lymfocyty produkují cytokiny, zpracovávají antigeny a produkují protilátky a autoprotilátky. Autoimunitní proces je zprostředkován nevyváženou interakcí B a T lymfocytů, a to jak v periferii, tak v CNS. Na progresi RS mají vliv meningeální folikuly z B lymfocytů a ektopická lymfatická tkáň (indukované Th17 lymfocyty) je pozorována v zánětlivých tkáních CNS. Role B lymfocytů spočívá v produkci protilátek v počátečních stadiích RS (klinicky izolovaný syndrom, CIS). Ve stadiu RR RS pak B lymfocyty zpracovávají antigen (pro makrofágy, cytotoxické T lymfocyty, dendritické buňky) a produkují cytokiny. Ve fázi primárně progresivní RS (PP RS) pak B lymfocyty tvoří ektopická germinální centra lymfatické tkáně a aktivují dendritické buňky [2‒4].

Ocrelizumab je humanizovaná mono­klo­nální protilátka cílená na antigen CD20. Neovlivňuje lymfatické kmenové buňky a prelymfocyty a na druhé straně vývojové řady jsou zachovány všechny plazmatické buňky. Anti CD20+ terapie humanizovanými monoklonálními protilátkami (ocrelizumab, ale také ofa­tu­mu­mab a ublituximab) působí depleci jen těch forem, které exprimují antigen CD20, tedy pre B lymfocyty, nezralé B lymfocyty, zralé aktivované B lymfocyty, paměťové B lymfocyty a plazmatické buňky [5].

Studie OPERA I a II

Tyto dvě klinické studie fáze III porovnávaly účinnost ocrelizumabu oproti interferonu beta 1a (IFNβ 1a) subkutánně u pacientů s RR RS. Obě ramena obou klinických studií čítala přes 1 600 pacientů s RR RS (celkem 821 pacientů ve studii OPERA I, 835 pacientů ve studii OPERA II). Pacientům byl podáván intravenózně ocrelizumab v dávce 600 mg každých 24 týdnů nebo IFNβ 1a v dávce 44 µg třikrát týdně po dobu 96 týdnů.

Primární cílový ukazatel – počet relapsů. Ve studii OPERA I ocrelizumab snížil v porovnání s IFNβ 1a anualizovaný počet relapsů o 46 % (p < 0,001), ve studii OPERA II ve stejném kritériu o 47 % (p < 0,001).

Progrese disability. V předem specifikované souhrnné analýze byl počet pacientů s potvrzenou dvanáctitýdenní disabilitou vyjádřený v procentech následující: u léčených ocrelizumabem 9,1 % oproti 13,6 % u léčených IFNβ 1a (HR [hazard ratio] 0,60; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,45–0,81; p < 0,001). Velmi podobných výsledků bylo dosaženo v kritériu čtyřiadvacetitýdenní disability.

Nálezy na magnetické rezonanci (MR). Obě studie sledovaly taktéž počet gadoliniem enhancovaných lézí. Výsledky jsou velmi pozitivní: v 96. týdnu sledování byl počet lézí u pacientů s RR RS léčených ocrelizumabem o 94 % nižší než při léčbě ­IFNβ 1a ve studii OPERA I. Ve studii ­OPERA II byl počet gadoliniem enhancovaných lézí o 95 % nižší (pro obě studie p < 0,001).

Analýza kritéria NEDA u pacientů s relabující remitující RS léčených ocrelizumabem – studie OPERA I a OPERA II

Další analýzu studií OPERA I a II přednesl na ECTRIMS 2016 profesor Gavin Gio­van­no­ni (Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Velká Británie). Následně záznam vystoupení uveřejnil portál MedPage Today [6].

Stav beze známek onemocnění (No Evidence of Disease Activity, NEDA) je kompozitním cílovým parametrem, jenž vyhodnocuje aktivitu RR RS podle progrese na MR, progrese skóre EDSS (rozšířená stupnice stavu invalidity) a podle stability klinického stavu.

• Ve sdružené analýze studií OPERA I a OPERA II podíl pacientů s NEDA vzrostl ve skupině s ocrelizumabem o 75 % ve srovnání se skupinou léčenou ­IFNβ 1a v průběhu 96 týdnů (47,7 % vs. 27,1 %, p < 0,0001). Ve srovnání s ­IFNβ 1a byl ve skupině s ocrelizumabem podíl pacientů s NEDA o 57 % vyšší v období od vstupu do studie do 48. týdne jejího průběhu (53,5 % vs. 34,0 %) a o 47 % vyšší v období 48.–96. týdne (85,9 % vs. 58,6 %, v obou případech p < 0,0001).
• Ve srovnání s IFNβ 1a byl podíl pacientů s NEDA ve skupině s ocrelizumabem vyšší o 36 % v období od vstupu do 24. týdne studie (58,3 % vs. 42,8 %) a o 76 % vyšší za období 24.–96. týdne (75,5 % vs. 42,9 %, v obou případech p < 0,0001).
• Ve skupině s ocrelizumabem v porovnání s IFNβ 1a dosáhlo NEDA 79,8 % vs. 44,4 % pacientů v průběhu prvních 48 týdnů; v období 48.–96. týdne sledování činil relativní nárůst počtu pacientů s NEDA při léčbě ocrelizumabem 84 % (p < 0,0001).

Oproti IFNβ 1a dosáhl stavu NEDA vyšší podíl pacientů s ocrelizumabem při prvním vyšetření MR ve 24. týdnu sledování. Při vstupu do další fáze vymezené 24.‒96. týdnem zvýšila léčba ocrelizumabem podíl pacientů s NEDA o 76 % v poměru k IFNβ 1a [3].

Ocrelizumab u pacientů s primárně progresivní RS – studie ORATORIO

Klinická studie fáze III ORATORIO sledovala progresi disability u pacientů s PP RS léčených ocrelizumabem oproti placebu. Do studie bylo zařazeno 732 nemocných s PP RS a randomizováno v poměru 2 : 1, přičemž početnější skupina pacientů dostávala 600 mg ocrelizumabu intravenózně každých 24 týdnů po dobu minimálně 120 týdnů (5 dávek). Druhá skupina dostala pět dávek placeba. Jedním z kritérií ukončení studie bylo dosažení předem specifikovaného počtu příhod progrese disability. Primárním cílovým ukazatelem byl počet pacientů s progresí disability trvající minimálně 12 týdnů.

Podíl pacientů s progresí disability trvající 12 týdnů činil ve skupině léčené ocrelizumabem 32,9 % oproti 39,3 % nemocných dostávajících placebo (HR 0,76; 95% CI 0,59–0,98; p = 0,03). Podíl nemocných s progresí disability trvající 24 týdnů představoval 29,6 % při podávání ocrelizumabu a 35,7 % při podávání placeba (HR 0,75; 95% CI 0,58–0,98; p = 0,04).

Do 120. týdne se rychlost chůze na vzdálenost 25 stop zhoršila u 38,9 % pacientů léčených ocrelizumabem a u 55,1 % pacientů, jimž bylo podáváno placebo (p = 0,04). Počet T2 vážených lézí na MR poklesl u pacientů léčených ocrelizumabem o 3,4 % a vzrostl o 7,4 % u nemocných, jimž bylo podáváno placebo (p < 0,001).

Objem mozkové tkáně u nemocných v ocrelizumabové skupině se zmenšil o 0,9 %, v placebové větvi o 1,09 % (p = 0,02).

U pacientů léčených ocrelizumabem se častěji vyskytly reakce spojené s infuzí, infekce horních cest dýchacích, herpes labialis. Neoplazma se vyskytlo u 2,3 % pacientů v ocrelizumabové skupině a u 0,8 % ve skupině placebové. Nevyskytly se rozdíly mezi skupinami v četnosti závažných infekcí a závažných nežádoucích účinků [4].

Závěr

Ocrelizumab vykázal jak u relabující remitující, tak u primárně progresivní formy roztroušené sklerózy ve třech klinických studiích fáze III vyšší účinnost než komparátor (IFNβ 1a a placebo).