Ofatumumab – nová vysoce účinná léčba dostupná pro pacienty s relabující roztroušenou sklerózou

Roztroušená skleróza (RS) představuje progresivní neurologické onemocnění, její léčba by měla být zahájena ihned po stanovení definitivní diagnózy. Patologické procesy mohou klinické manifestaci předcházet o řadu let a včasná terapeutická intervence má pro prognózu nemoci zásadní význam [1].

Roztroušená skleróza (RS) představuje progresivní neurologické onemocnění, její léčba by měla být zahájena ihned po stanovení definitivní diagnózy. Patologické procesy mohou klinické manifestaci předcházet o řadu let a včasná terapeutická intervence má pro prognózu nemoci zásadní význam [1].

Ofatumumab v léčbě roztroušené sklerózy

Portfolio léků s vysokou účinností recentně rozšířil ofatumumab. Je schválen pro léčbu dospělých pacientů s relabující remitující RS (RR RS). Ofatumumab představuje první B buněčnou terapii ve formě předplněného pera pro domácí aplikaci [1].

Ofatumumab je plně humánní monoklonální protilátka proti povrchovému znaku CD20, který je exprimován na B lymfocytech a na určitém podílu aktivovaných T buněk. Ofatumumab indukuje lýzu těchto buněk primárně prostřednictvím cytotoxicity závislé na komplementu a v menší míře prostřednictvím cytotoxicity zprostředkované buňkami závislými na protilátkách [2]. Ofatumumab se podává subkutánně pomocí předplněného pera v dávce 20 mg v týdnech 0, 1 a 2, a dále od týdne 4 s intervalem jednou měsíčně.

Ofatumumab prokázal vysokou účinnost a příznivý bezpečnostní profil v klinických studiích fáze III. Ve studiích ASCLEPIOS I a II byla doložena jeho superiorita při srovnání s teriflunomidem ve snížení ročního počtu relapsů (annualized relapse rate, ARR), potlačení aktivity lézí na magnetorezonančním zobrazení (magnetic resonance imaging, MRI) a oddálení progrese disability [2,3]. Z hlediska bezpečnosti měla léčba ofatumumabem příznivý profil a byla obecně dobře snášena.

Aktuálně byly na kongresu American Academy of Neurology 2022 zveřejněny výsledky otevřené studie ALITHIOS, která sledovala účinnost a bezpečnost léčby ofatumumabem v dlouhodobém horizontu. K hodnocení dlouhodobé účinnosti bylo do otevřené extenze zařazeno 1 367 z 1 882 (72,6 %) pacientů randomizovaných v klinických studiích ASCLEPIOS I a II [4]. Kontinuální léčba ofatumumabem podávaná po dobu až čtyř let prokázala trvalou účinnost na výskyt relapsů, lézí na MRI a na riziko zhoršení invalidity. V době uzávěrky dat bylo ofatumumabem stále léčeno 88,8 % pacientů [4]. V otevřené extenzi byl zachován nízký počet relapsů a lézí na MRI jako v hlavní části klinického hodnocení, ne li dále snížený. U pacientů, kteří v extenzi studie přešli z teriflunomidu na ofatumumab, byla zaznamenána výrazná redukce počtu relapsů a lézí na MRI. Nicméně přetrvávající rozdíly v parametrech účinnosti (ARR, aktivita lézí na MRI a riziko zhoršení disability) pozorované ve skupině s kontinuálním režimem léčby ofatumumabem oproti skupině, která na léčbu ofatumumabem přešla až v extenzi klinického hodnocení, zdůrazňují význam a přínos dřívějšího zahájení vysoce účinné terapie ve srovnání s terapií s nižší účinností [4].

Do hodnocení dlouhodobé bezpečnosti a snášenlivosti léčby ofatumumabem po dobu až čtyř let byli zařazeni pacienti ze studií fáze II a III APLIOS, APOLITOS a ASCLEPIOS I/II (N = 1 703) [5]. Během sledování nebyly identifikovány žádné nové bezpečnostní signály. Celková četnost nežádoucích účinků a závažných nežádoucích účinků zůstala konzistentní s četností pozorovanou během studií. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly infekce, s nejvyšší frekvencí se jednalo o nazofaryngitidy (17,5 %), infekce horních cest dýchacích (11,1 %), infekce močových cest (10,9 %) a covid 19 (10,6 %). Velmi malý podíl případů covidu 19 se vyskytl u plně naočkovaných pacientů a měl většinou mírný až středně závažný průběh, všichni pacienti se uzdravili [5].

Posouzení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti léčiva je důležité pro další pochopení profilu přínosů a rizik léčby.

Dostupnost ofatumumabu pro pacienty s roztroušenou sklerózou

Státní ústav pro kontrolu léčiv (SÚKL) recentně vyhověl žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku Kesimpta (ofatumumab) [6,7]. Přípravek je od 15. března 2022 hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění u pacientů s RR RS s invaliditou nepřesahující skóre 5,5 dle Expanded Disability Status Scale (EDSS):

• a) se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním lékem první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu;
• b) s aktivní formou choroby (jeden dokumentovaný a léčený relaps v předchozím roce nebo dva dokumentované a léčené relapsy v předchozích dvou letech) a zároveň s významným nálezem na magnetické rezonanci − přítomnost T1 Gd+ léze a/nebo infratentoriální léze a/nebo spinální léze.

Jestliže pacient na léčbu ofatumumabem neodpovídá, není v dalším období hrazena; například při dvou těžkých relapsech za rok nebo při trvalé progresi onemocnění, kdy dojde během 12 měsíců ke zvýšení hodnoty EDSS mimo ataku o 1, pokud předchozí skóre EDSS bylo 4,5 a více, nebo při ztrátě schopnosti chůze, tedy při dosažení hodnoty EDSS převyšující 6,5. Při intoleranci, nežádoucích účincích nebo nedostatečné účinnosti je možné pacienta převést na terapii jiným přípravkem pro druhou linii léčby RR RS [6,7].

Na základě výsledků studií fáze III posoudil SÚKL léčbu ofatumumabem jako účinnější ve srovnání s léčivými přípravky první linie imunomodulační terapie (tj. interferon beta, peginterferon beta, glatiramer acetát, teriflunomid). Z hlediska účinnosti a nákladové efektivity byl léčivý přípravek Kesimpta (ofatumumab) označen jako srovnatelný s přípravkem Ocrevus (okrelizumab), z hlediska zaměnitelnosti byl léčivý přípravek posouzen tak, že jej nelze zaměnit se žádnou referenční skupinou [6,7].

Ofatumumab představuje vysoce účinnou terapii relabujících forem RS. Včasné zahájení léčby relabující RS vysoce účinnou terapií zlepšuje dlouhodobé výsledky ve srovnání se zahájením terapie méně účinnou léčebnou modalitou nebo oproti následné eskalaci léčby [8–10].

Redakčně zpracovala PharmDr. Kateřina Viktorová

Komentář: Ofatumumab – nová vysoce účinná léčba dostupná pro pacienty s relabující roztroušenou sklerózou

Prof. MUDr. Eva Kubala Havrdová, CSc.

Neurologická klinika a Centrum klinických neurověd 1. LF UK a VFN, Praha

V roce 2005 schválila Evropská léková agentura použití interferonu beta hned po první atace roztroušené sklerózy (RS). V roce 2009 umožnili plátci tuto léčbu i pacientům v České republice. V té době jsme již věděli, že tyto injekční léky nemají velkou účinnost, a čekali jsme netrpělivě na eskalační možnosti. Také jsme však očekávali, že interferon podaný hned po prvních klinických příznacích bude schopen téměř pozastavit aktivitu nemoci. Byli jsme proto zklamáni výsledky klinických studií po první atace jak u interferonu beta, tak u glatiramer acetátu. Jejich efekt byl stejně jako v registračních studiích velmi podobný. Bylo zde sice oddálení druhé ataky, ale aktivita nemoci zvláště na magnetické rezonanci pokračovala dál.

Teprve o řadu let později se ukázalo, že i RS má své prodromální stadium, které trvá 3-10 let [1]. To vysvětluje, proč i léčba po první klinické atace je vlastně léčbou, která přichází pozdě. Mezitím se začalo pracovat s daty reálné klinické praxe, jež jsou pro porozumění nemoci důležitá proto, že pracují s dlouhodobým sledováním. Klinická hodnocení mají omezené trvání, a i když jsou dnes pacienti v otevřených studiích sledováni dál, data těch, kteří studii z jakýchkoliv důvodů opustili, většinou chybějí.

V zemích, kde podání léků pro RS není svázáno tak přísnými pravidly jako v ČR a rozhoduje lékař podle svých zkušeností a podle prognostických markerů, sběr dat z reálné praxe umožnil analýzy, které ukázaly důležitost včasného podání vysoce účinných léků. Většina neurologů je však konzervativních a dává přednost bezpečnosti před účinností, proto tento trend jen pomalu získával příznivce. Ukázal se i rozdíl v přístupu v jednotlivých státech. Srovnání dat registrů ze Švédska (kde není problém zahajovat léčbu vysoce efektivní anti CD20 terapií) a Dánska (kde se tradičně začíná teriflunomidem nebo interferonem beta a v případě aktivity nemoci se eskaluje) doložilo, že to má vliv na prognózu pacientů [2]. K oddálení invalidity dochází, pokud je léčba zahájena vysoce efektivními léky. Totéž potvrdila nedávná publikace z finského registru [3].

Z patogenetického hlediska to dává samozřejmě smysl. Časné ovlivnění zánětu vede k omezení poškození tkáně i „antigenního spreadingu“. Tím se omezuje rovněž ztráta rezerv centrálního nervového systému. Ty jsou třeba k úpravě funkce, protože zlepšují plasticitu mozku.

Tyto šance má v současnosti i pacient s RS v České republice. Při splnění určitých kritérií může být léčen anti CD20 terapií ihned po první klinické atace. Tato kritéria jsou vybrána z prognostických markerů, které jsou spojeny s určitou pravděpodobností horší prognózy. Jde o přítomnost gadolinium vychytávajících, infratentoriálních nebo spinálních ložisek na magnetické rezonanci [4,5]. I pacienti, kteří jsou již léčeni po první atace léky s nižší účinností, mohou dostat terapii s vyšší efektivitou, pokud splňují jmenovaná kritéria.

Nastává tak poprvé doba, kdy bude možno předpokládat i u nás lepší prognózu RS, než tomu bylo dosud. Česká neurologická společnost dlouho volala po možnosti rozhodovat o léčbě jinak, než stanovovala úhradová kritéria, která neodpovídala medicíně založené na důkazech. Vzhledem k tomu, že data všech pacientů léčených biologickou léčbou v ČR jsou shromažďována v registru ReMuS, bude během několika let možno říct, jaký je rozdíl vývoje disability při použití vysoce efektivní léčby od počátku klinické nemoci.

Literatura

[1] Tremlett H, Munger KL, Makhani N. The Multiple Sclerosis Prodrome: Evidence to Action. Front Neurol 2022; 12: 761408.

[2] Spelman T, Magyari M, Piehl F, et al. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies. JAMA Neurol 2021; 78: 1197−1204.

[3] Hänninen K, Viitala M, Atula S, et al. Initial treatment strategy and clinical outcomes in Finnish MS patients: a propensity matched study. J Neurol 2022; 269: 913−922.

[4] Dekker I, Sombekke MH, Balk LJ, et al. Infratentorial and spinal cord lesions: Cumulative predictors of long term disability? Mult Scler 2020; 26: 1381−1391.

[5] Swanton JK, Fernando KT, Dalton CM, et al. Early MRI in optic neuritis: the risk for disability. Neurology 2009; 72: 542−550.