Osimertinib v léčbě pacientů s mutací EGFR typu T790M

Souhrn:
Osimertinib představuje zástupce třetí generace tyrozinkinázových inhibitorů receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Oproti inhibitorům první a druhé generace je účinný rovněž u pacientů s mutací typu T790M, která je nejčastější příčinou selhání terapie předchozími tyrozinkinázovými inhibitory. Uvedená kazuistika ukazuje nejen léčebné možnosti cílené onkologické léčby osimertinibem u pacienta s pokročilým karcinomem plic po selhání třetí linie protinádorové terapie, ale i stále se rozšiřující možnosti léčby karcinomu plic obecně.

Key words: osimertinib – EGFR – T790M.

Summary:
Osimertinib belongs to the third generation of tyrosine kinase inhibitors that target the epidermal growth factor receptor (EGFR). In contrast with the first and the second generation of inhibitors, it is also effective in patients with T790M mutation that represents the most frequent reason for failure of therapy with previous tyrosine kinase inhibitors. The case report shows not only the therapeutic options of targeted therapy with osimertinib in a patient with advanced lung cancer after failure of the third line of oncological treatment but also the ever-expanding possibilities of lung cancer treatment in general.

Úvod

Karcinom plic patří mezi nejčastěji diagnostikované druhy nádorových onemocnění a zůstává i hlavní příčinou mortality z onkologických příčin u nás i ve světě. Nemalobuněčný karcinom plic (non small cell lung cancer, NSCLC) je nejběžnější podskupinou a představuje 80 % všech případů plicních karcinomů. Mezi NSCLC se nejčastěji vyskytují adenokarcinomy, skvamózní karcinomy a méně často velkobuněčné, sarkomatoidní, adenoskvamózní a jiné typy karcinomů. Tradiční léčbou většiny pacientů s NSCLC zůstává kombinovaná chemoterapie založená na platinovém derivátu. Zlepšující se možnosti molekulárního rozlišení jednotlivých kategorií NSCLC umožňují lépe definovat skupiny pacientů, kteří mají prospěch z cílené léčby. Zejména identifikace ovlivnitelné řídící genové mutace jako EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor, epidermal growth factor receptor) a ALK (kináza anaplastického lymfomu, anaplastic lymphoma kinase) mohou pomoci rozhodnout, zda daný pacient s NSCLC bude mít prospěch z účinné a méně toxické cílené léčby (graf 1).

Klinická studie AURA3

Tyrozinkinázové inhibitory (tyrosine kinase inhibitor, TKI) zaměřené na EGFR jsou již neodmyslitelnou součástí léčby pacientů s řídícími mutacemi v genu pro EGFR [1]. První generace reverzibilních TKI (gefitinib, erlotinib) i druhá generace TKI zastoupená ireverzibilně se vázajícím afatinibem prokázaly významné zlepšení doby do progrese onemocnění (pro­gres­sion free survival, PFS) oproti dříve zavedené chemoterapii [2]. Nejčastější příčinou selhání cílené terapie (zhruba v 60 % případů) bývá mutace T790M, z ostatních méně častých příčin může dojít k transformaci do malobuněčného karcinomu, k vytvoření alternativní tzv. bypass cesty (prostřednictvím amplifikace HER2, amplifikace MET či mutace PIK3CA). K léčbě pacientů s rezistentní mutací typu T790M jsou určeny EGFR TKI třetí generace (obr. 1), jejichž zástupcem je právě osimertinib [3‒9]. Účinnost a bezpečnost osimertinibu byla ověřena v mezinárodní multicentrické randomizované studii AURA3.

Medián PFS byl při podávání osimertinibu významně delší než u kombinované chemoterapie platinou a pemetrexedem (10,1 měsíce vs. 4,4 měsíce; HR [poměr rizik] 0,30; 95% CI [interval spolehlivosti] 0,23‒0,41; p < 0,001). Míra objektivní odpovědi byla též signifikantně lepší u osimertinibu (71 %; 95% CI 65‒76) než u kombinované chemoterapie (31 %; 95% CI 24‒40). Ze 144 pacientů s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) byla PFS u pacientů užívajících osimertinib významně delší než u nemocných léčených chemoterapií (8,5 měsíce vs. 4,2 měsíce; HR 0,32; 95% CI 0,21‒0,49). Podíl pacientů s nežádoucím účinkem stupně 3 nebo více byl při podání osimertinibu naopak nižší (23 %) než při chemoterapii (47 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky užívání přípravku patřily průjem, vyrážka, suchá kůže a paronychia. V rameni s chemoterapií to byly především nauzea, nechutenství, zácpa a anémie. Intersticiální plicní procesy byly zaznamenány u 4 % nemocných léčených osimertinibem a u jednoho pacien­ta léčeného chemoterapií. Studie AURA3 tak prokázala signifikantní zlepšení PFS vůči platinovému dubletu užívanému po předchozí progresi a také potvrdila účinnost osimertinibu u pacientů s metastázami do CNS [5,10].

Kazuistika

Pacientem je starší muž, 62 let, pracující v zemědělství a celoživotní nekuřák. Dříve nebýval významněji nemocný, avšak po­slední rok před zjištěním nádorové dia­gnózy trpěl migrující tromboflebitidou v oblasti dolních končetin a prodělal plicní embolii. Počátkem roku 2011 začal mít potíže s bolestí pod levým žeberním obloukem, k níž se postupně přidala dušnost. V březnu 2011 byl na základě biopsie plic diagnostikován nízce diferencovaný adenokarcinom dolního laloku levé plíce v pokročilém stadiu (klinické stadium IV) s maligním pleurálním výpotkem. Z molekulárně genetického zhodnocení nádorové tkáně byla detekována delece v exonu 19 genu pro EGFR. Výkonnostní stav pacienta před zahájením onkologické léčby byl velmi dobrý ‒ performance status (PS) v hodnotě 1.

Léčba byla zahájena, vzhledem k přítomnosti řídící mutace, TKI první generace ‒ gefitinibem. Při této terapii dochází k výrazné parciální regresi tumoru, která trvala celé čtyři roky (obr. 2) a byla provázena vyrážkou a průjmem maximálně 2. stupně, bez nutnosti úpravy dávkování. Následně, v polovině roku 2015, dochází k progresi onemocnění, kvůli níž byla zahájena druhá linie léčby kombinovanou chemoterapií cisplatinou s pemetrexedem ve standardním dávkování. Při terapii dochází opětovně k parciální regresi nádoru i metastatického ložiska pleury, a proto dále pokračujeme v udržovací léčbě pemetrexedem až do března 2016 (obr. 2). Po 10 měsících dochází k další progresi onemocnění v hrudníku. Následoval pokus o rebiopsii tumoru, bronchoskopicky však bez záchytu nádorové tkáně, proto byl proveden odběr krve ke zhodnocení cirkulující nádorové DNA (circulating tumor DNA, ctDNA) ze vzorku plazmy, v němž byla prokázána rezistentní mutace typu T790M. K úspěšné léčbě pacientů s nálezem této rezistentní mutace je v České republice schválen zatím jediný přípravek – osimertinib ‒, jemuž však nebyla stanovena úhrada. Podle dostupných možností bylo tedy zažádáno o schválení terapie na základě § 16 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, kdy příslušná zdravotní pojišťovna hradí ve výjimečných případech zdravotní služby jinak nehrazené, je li poskytnutí takových zdravotních služeb jedinou možností z hlediska zdravotního stavu pojištěnce. V době žádosti byla u pacienta zahájena léčba EGFR TKI erlotinibem, která však byla po dvou měsících ukončena z důvodu progrese onemocnění. Mezitím jsme obdrželi vyjádření pojišťovny, která žádost svého pojištěnce neschválila a doporučila další léčbu chemoterapií. Vzhledem k dostupným důkazům o neefektivitě a riziku značné toxicity chemoterapie po předcházející kombinační terapii (navíc ve čtvrté linii léčby) a vzhledem k současnému nálezu mutace, u níž existuje možnost léčby za výrazně nižší toxicity, byl požádán výrobce (společnost AstraZeneca), který žádost o poskytnutí léku posoudil kladně. V květnu 2016 jsme tak mohli zahájit cílenou léčbu osimertinibem v dávce 80 mg denně.

Při této terapii dochází k výrazné parciální regresi tumoru i metastáz, která trvá doposud, tedy již více než rok (obr. 3). Zároveň při léčbě ustoupily bolesti a duš­nost a z nežádoucích účinků přetrvává pouze drobná vyrážka na hrudníku.

Diskuse

Uvedená kazuistika ukazuje léčebné možnosti osimertinibu u pacienta s pokročilým nádorem plic s výskytem mutace typu T790M. Výhody takové terapie jsou pro pacienta zřejmé ‒ vyšší efektivita, nižší toxicita a rovněž forma podání. Osimertinib (Tagrisso^) se užívá v perorální formě jednou denně a může se podávat nezávisle na jídle. Tablety lze rozpustit ve vodě, což je výhodou pro pacienty s polykacími potížemi nebo se sondovou výživou.

Nežádoucí účinky léčby osimertinibem obvykle dosahují mírného stupně s převahou průjmu a vyrážky (tab. 1). Pouze výjimečně musí být dávka přípravku snížena nebo je nutné léčbu osimertinibem zcela ukončit. Mezi relativně vzácné, ale potencionálně závažné komplikace patří intersticiální pneumonie. Zejména při podávání osimertinibu po předchozí imunoterapii, kdy je dokumentován vyšší výskyt této komplikace a je nutné zahájit včasně léčbu kortikoidy, při níž dochází u většiny nemocných k uspokojivé regresi.

Dále se ukazuje i důležitost molekulární analýzy nádorové tkáně, která by měla být provedena u všech adenokarcinomů, u NSCLC spíše adenokarcinomu, u adenoskvamózního karcinomu a u NSCLC NOS (blíže nespecifikovaného), tedy i u nádorů smíšených, se složkou adenokarcinomu. Testovány jsou aktivační mutace EGFR v exonech 18–21 (80–90 % mutací vzniká v exonech 19 a 21). Aktivující mutace jsou primárně zkoušeny pomocí certifikovaných kitů různými metodami. Novým trendem v molekulárním profilování karcinomů plic je diagnostika částic uvolněných z nádoru do periferního oběhu ‒ tzv. cirkulujících nádorových buněk (circulating tumor cells, CTC), které se odloučily z nádoru, což vyžaduje nákladné technologie ‒ a dále vyšetřování ctDNA uvolňované z jednotlivých nádorových buněk [11–13]. Cílená detekce genových poruch v krátkých fragmentech DNA poskytuje pouze informaci o genových poruchách, avšak je technologicky dostupnější. Výsledek vyšetření ctDNA je směsným molekulárním profilem všech nádorových ložisek (primárních i sekundárních) ‒ celkovým obrazem o probíhajícím onemocnění. Představuje možnost vyšetření v případech, kdy nelze vzorek tkáně získat jednoduše jiným způsobem, a také možnost opakovaných tekutých biopsií v průběhu onkologické léčby s cílem sledování mutace, na niž je léčba zacílena, a časného záchytu další mutace značící nástup rezistence na terapii (např. mutace T790M). Metoda není univerzálně použitelná u všech onkologických pacientů, protože k uvolňování CTC i ctDNA dochází zejména u objemných nádorových mas v pokročilých stadiích onemocnění [14]. U plicních karcinomů lze dostupnými postupy běžně vyšetřit molekulární profil ctDNA přibližně u 50 % nemocných ve IV. stadiu choroby. S využitím nově vyvíjených specializovaných technologií, např. na bázi tzv. digitální amplifikace pomocí PCR (polymerázové řetězové reakce), se bude tento záchyt zlepšovat. Citlivost vyšetření mutace T790M se též významně liší podle použité technologie. V závislosti na použitém testu je pravděpodobnost falešně negativního nálezu 30‒40 %. Pokud je tedy vyšetření plazmatické ctDNA negativní, měl by se provést odběr nádorové tkáně vždy, pokud je to možné. I odběr nádorové tkáně formou biopsie má svá úskalí. Jednak se jedná o invazivní vyšetření a někteří pacienti ho nejsou schopni opakovaně podstupovat v době progrese nemoci, jednak se v souvislosti s heterogenitou nádorové tkáně mohou některé mutace vyskytovat pouze v určitých částech karcinomu. Vyšetřování plazmatické ctDNA je méně citlivé pro detekci mutace EGFR typu T790M než pro detekci delece exonu 19 nebo mutace L858R [15].

Důležitou otázkou do budoucna bude též načasování léčby osimertinibem. Podle recentních poznatků z molekulární genetiky se jeví pravděpodobnější koexistence klonu nádorových buněk s mutací T790M už od počátku terapie. Tento klon nebyl dostupnými metodami detekovatelný, ale s probíhající léčbou získává dominanci a stává se řídící mutací progrese onemocnění. V tomto případě se nabízí možnost zahájení terapie osimertinibem již v první linii léčby. Podle aktualizovaných výsledků dvou expanzních kohort studie fáze I AURA dosáhli pacienti léčení osimertinibem v první linii terapie 77% míry léčebné odpovědi. Medián PFS činil 19,3 měsíce u pacientů užívajících osimertinib v dávce 160 mg jednou denně (n = 30) a dosud ho nebylo dosaženo u nemocných užívajících dávku 80 mg osimertinibu jednou denně (n = 30). Mediánu délky léčebné odpovědi nebylo dosaženo [16]. Otázku možného zahájení terapie osimertinibem v první linii léčby by mohla zodpovědět studie fáze III FLAURA srovnávající gefitinib/erlotinib s osimertinibem v prvoliniové terapii u pacientů s mutacemi EGFR [17]. Výsledky této studie by měly být prezentovány na kongresu ESMO (European Society for Medical Oncology) v září tohoto roku.

Podobně jako u předchozích generací EGFR TKI se i na osimertinib vytváří re­zis­ten­ce. Již byla identifikována celá řa­da mechanismů, mezi něž patří získaná mu­tace BRAF, amplifikace MET, amplifikace HER2 a mutace KRAS. Dále jsou možné transformace do malobuněčného karcinomu a rozvoj rezistentní mutace L718Q a C797S. Zatím nejčastější rezistenci na osimertinib (mutaci C797S) by mohl překonat vyvíjený EGFR TKI čtvrté generace (EAI045) v kombinaci s cetuximabem [18‒23].

V neposlední řadě je třeba zmínit i nákladnost cílené onkologické léčby, s níž zápasí i země mnohem bohatší, než je Česká republika. V tomto případě je však třeba dodat, že pro terapii osimertinibem existují vcelku jasné prediktory [1‒6], podle nichž lze poměrně spolehlivě určit pacienty, kteří budou mít z léčby prospěch. Co se týká přístupu k novým onkologickým lékům, je situace pro české pacienty velmi nelichotivá, nejen ve srovnání s vyspělým světem, ale například i se sousedním Slovenskem. Pokud stát tuto léčbu hradit nemůže nebo nechce, bylo by dobré to budoucím pacientům sdělit a umožnit jim se pro tento případ připojistit.

Závěr

Uvedená kazuistika dokladuje účinnost, ale i komfortní perorální aplikaci a nízkou toxicitu osimertinibu při léčbě pokročilého karcinomu plic s mutací T790M. Vlivem cílené terapie a zapojením nových schémat chemoterapie pak ukazuje neustále se zlepšující možnosti léčby karcinomu plic obecně.