Pacient s roztroušenou sklerózou vhodný pro léčbu ofatumumabem

Souhrn:
Halúsková S, Vališ M. Pacient s roztroušenou sklerózou vhodný pro léčbu ofatumumabem. Remedia 2022; 32: 347–353.
Roztroušená skleróza (RS) je chronické zánětlivé demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému, které postihuje zejména mladé dospělé. Terapeutické možnosti u RS se v posledních dvaceti letech posunuly výrazně kupředu. V popředí zájmu je v současnosti biologická léčba na bázi monoklonálních protilátek namířených proti CD20, povrchovému antigenu B lymfocytů. Jejich účinnost v léčbě RS byla prokázána v klinických studiích. Ofatumumab je plně humánní anti‑CD20 monoklonální protilátka schválená pro léčbu dospělých pacientů s aktivní relabující‑remitující RS (RR‑RS) definovanou klinicky nebo zobrazovacími metodami. Jedná se o první B buněčnou terapii určenou k domácí subkutánní aplikaci jednou měsíčně. Výzkumy potvrzují, že časné nasazení vysoce účinné léčby (high efficacy therapy, HET) zpomaluje progresi disability a zlepšuje dlouhodobou prognózu zejména u mladších pacientů s aktivním onemocněním RR‑RS. V České republice je ofatumumab po okrelizumabu teprve druhým lékem ze skupiny HET, který získal úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci první linie léčby RR‑RS.

Summary:
Haluskova S, Valis M. Multiple sclerosis patient suitable for the treatment with ofatumumab. Remedia 2022; 32: 347–353.
Multiple sclerosis (MS) is a chronic inflammatory demyelinating and neurodegenerative disease of the central nervous system affecting most commonly young adults. Treatment options for MS have increased considerably in the last 20 years. Currently, monoclonal antibody‑based therapy directed against the CD20 antigen found on the surface of B‑lymphocytes is in the spotlight. Its efficacy in the treatment of MS has been confirmed in clinical trials. Ofatumumab is a fully human anti‑CD20 monoclonal antibody approved for treating adult patients with active relapsing‑remitting MS (RR‑MS) defined by clinical or imaging features. It is the first self‑administered B‑cell therapy given monthly via subcutaneous injection at home. Research confirms that the early commencement of high efficacy therapy (HET) slows the disability accumulation and improves the long‑term outcome, especially in younger RR‑MS patients with active disease. In the Czech Republic, after ocrelizumab, ofatumumab is only the second drug from the HET group to receive reimbursement from public health insurance funds as part of the first‑line RR‑MS treatment.

Key words: multiple sclerosis, monoclonal antibodies, ofatumumab, high efficacy therapy.

Úvod

Roztroušená skleróza (RS) představuje chronické autoimunitní demyelinizační a neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS), které je asociováno se značnou klinickou a socioekonomickou zátěží jak pro pacienty, tak pro systémy zdravotní péče. Roztroušená skleróza začíná u přibližně 85 % nově diagnostikovaných případů relabujícím remitujícím stadiem (RR RS) charakterizovaným střídáním epizod nových či rekurentních symptomů (relapsů) s různě dlouhými obdobími relativního klidu (remise). První příznaky RS se sice objevují typicky u mladých dospělých mezi 20.–40. rokem života, onemocnění se však může manifestovat i v dětství a adolescenci a existují též případy výskytu nemoci u pacientů starších 55 let. Podle současných odhadů žije v České republice přes 20 000 pacientů s RS a jejich počet konstantně narůstá – ročně přibude přibližně 700 nových pacientů, což v přepočtu znamená 58 nově diagnostikovaných měsíčně [1].

I přes fakt, že první zmínky o nemoci, která by svými příznaky mohla připomínat RS, sahají do 14. století, až do příchodu prvních biologických léčiv (disease modifying drugs, DMDs) v devadesátých letech minulého století prakticky nebyla k dispozici specifická léčba k ovlivnění dlouhodobého průběhu nemoci [2]. Díky intenzivnímu výzkumu se však terapeutické možnosti zejména RR RS posunuly v posledních dvaceti letech výrazně kupředu. Od roku 1995, kdy na evropský trh vstoupily interferony beta, rozšířilo paletu DMDs dalších deset přípravků, z nichž osm je určeno pro léčbu pacientů s RR RS, jeden (okrelizumab) lze použít v indikaci RR RS i časné primárně progresivní RS (PP RS) a jeden (siponimod) je schválen pro sekundárně progresivní RS (SP RS). Efektivita léčebných postupů, které směřují k měřitelnému snížení počtu B lymfocytů v periferní krvi s následným potlačením zánětlivé aktivity RR RS a zpomalením progrese disability u PP RS, poskytla vědcům přesvědčivé důkazy o komplexním zapojení B lymfocytů do patogeneze RS. Bylo experimentálně doloženo a klíčovými výsledky klinických studií potvrzeno, že B lymfocyty jsou integrální součástí imunopatogeneze RS – jejich role je značně různorodá, a staly se tak terapeuticky velmi atraktivními při vývoji nových molekul [3,4]. Podle některých názorů bude budoucnost léčby RS patřit právě terapii spočívající v depleci určitých subpopulací B lymfocytů. V popředí zájmu je nyní biologická léčba na bázi monoklonálních protilátek namířených proti CD20, povrchovému antigenu B lymfocytů. Transmembránová molekula CD20 je v současnosti jedním z nejvíce prozkoumaných antigenů z hlediska interakce s možným léčebným účinkem protilátky. Zatím nejnovějším přírůstkem v rodině anti CD20 monoklonálních protilátek využívaných v terapii pacientů s RR RS je ofatumumab.

Subkutánní aplikace monoklonálních protilátek

Monoklonální protilátky představují revoluční způsob léčby řady nemocí, jejich kvalita a poměr účinnost/tolerabilita se neustále zvyšují. První vyrobené – myší ( omab) – protilátky byly vysoce imunogenní s rizikem vzniku anafylaktické reakce při opakovaném podání. Významné pokroky v technologiích genového inženýrství umožnily postupně připravit chimérické ( ximab), humanizované ( zumab) až plně lidské ( umab) monoklonální protilátky. Imunogenicita, tedy schopnost látky vyvolat po vpravení do organismu imunitní odpověď, je už u chimérických monoklonálních protilátek značně redukována a tento trend pokračuje až k plně humánním [5].

Vzhledem k tomu, že monoklonální protilátky jsou tvořeny makromolekulou bílkoviny, je aplikace nutná zpravidla parenterálně. Zpočátku bylo používáno pouze intravenózní podání, ale z praktických a logistických důvodů bylo snahou tento proces co nejvíce zjednodušit a zefektivnit – preference méně invazivního a šetrnějšího způsobu aplikace, snížení výskytu nežádoucích účinků, vyšší dostupnost terapie, lepší adherence pacientů k léčbě, úspora času, nižší náklady na spotřební materiál, uvolnění kapacit zdravotnických zařízení či racionálnější využití středního personálu (nutnost opakovaného zajišťování žilního vstupu a nezbytného monitorování pacienta v případě infuzní terapie atd.). Do klinické praxe proto vstoupily formy subkutánní. Subkutánní aplikace monoklonálních protilátek má své výhody jak pro pacienta, tak pro zdravotníky. Stala se standardem v mnoha oborech medicíny a v některých z nich postupem času jednoznačně převládla. Tato cesta administrace umožňuje podání řady léčiv peptidové a proteinové povahy díky nízké proteolytické aktivitě podkožní tkáně. Kromě výše zmiňovaných výhod je z pohledu pacienta největším přínosem schůdnost domácí autoaplikace, která je po řádném zaškolení a s pomocí předplněných aplikátorů rychlá, snadná a komfortní. Za určité negativum subkutánní aplikace lze považovat bolestivost a vyšší podíl možných reakcí v místě vpichu [6,7]. Ofatumumab představuje první monoklonální protilátku zaměřenou proti CD20+ B lymfocytům aplikovanou formou subkutánní injekce v atraktivním dávkovacím schématu 1× měsíčně samotným pacientem, v domácím prostředí a bez nutnosti premedikace [8]. Nízká frekvence aplikace ve srovnání s prvoliniovými injekčními přípravky navíc zvyšuje úroveň adherence pacientů k léčbě, což je prvním a základním předpokladem úspěšné terapie.

Ofatumumab

Ofatumumab je čistě humánní anti CD20 monoklonální protilátka třídy IgG₁ schválená Evropskou lékovou agenturou (EMA) v březnu 2021 pro léčbu dospělých pacientů s aktivní RR RS definovanou klinicky nebo zobrazovacími metodami. V indikaci RR RS je ofatumumab aktuálně schválen v 69 zemích [9]. Na rozdíl od chimérické protilátky rituximabu a humanizované protilátky okrelizumabu, které mají prakticky identickou vazbu na velkou extracelulární kličku molekuly CD20, se ofatumumab váže na malou i velkou extracelulární smyčku, díky čemuž získává nové možnosti účinku (obr. 1) [10,11]. Podobně jako několik dalších DMDs dnes používaných v terapii RS je i ofatumumab lék původem hematoonkologický. Jeho účinnost byla hodnocena v terapii B lymfoproliferativních onemocnění, jako je folikulární lymfom, difuzní velkobuněčný B lymfom či Waldenströmova makroglobulinemie, a stal se první anti CD20 monoklonální protilátkou registrovanou pro léčbu chronické lymfocytární leukemie refrakterní na podávání fludarabinu a alemtuzumabu [12,13]. Ofatumumab v této indikaci ale již není na evropském trhu dostupný.

Vysoká účinnost a příznivý bezpečnostní profil ofatumumabu byly prokázány ve dvou randomizovaných multicentrických, dvojitě zaslepených studiích fáze III (ASCLEPIOS I a II), v jejichž rámci bylo léčivo srovnáváno s aktivním komparátorem – perorálním teriflunomidem (zařazení pacienti též dostávali placebo odpovídající druhému léčebnému rameni, aby bylo zajištěno dvojité zaslepení). Do studií bylo po splnění vstupních kritérií zařazeno celkem 1 882 pacientů s RR RS ze 37 zemí a medián sledování činil 20 měsíců, poté následovala extenze studie a otevřený follow up. Ve studii ASCLEPIOS I byla roční míra relapsů (annualized relapse rate, ARR) redukována o 50,5 % v komparaci s teriflunomidem, ve studii ASCLEPIOS II o 58,5 % (jeden relaps za 10 let; v obou případech p < 0,001). Metaanalýza kombinovaných údajů ukázala, že ofatumumab v porovnání s teriflunomidem signifikantně snížil riziko dosažení tříměsíční potvrzené progrese disability (confirmed disability progression, CDP) o 34,4 % a šestiměsíční CDP o 32,5 %. U pacientů léčených ofatumumabem došlo rovněž k významnému poklesu výskytu T1 gadolinium enhancujících lézí na magnetické rezonanci (MR) – o 97,5 % ve studii ASCLEPIOS I a o 93,8 % ve studii ASCLEPIOS II. V kritériu počtu nových nebo zvětšujících se T2 lézí vykázal ofatumumab 81,9% a 84,5% redukci oproti teriflunomidu [14]. Dalším důležitým analyzovaným parametrem byl podíl pacientů s dosažením stavu NEDA 3 (no evidence of disease activity), který zahrnuje tři kritéria, a to nepřítomnost klinických relapsů, absenci nárůstu disability podle Kurtzkeho stupnice postižení (Expanded Disability Status Scale, EDSS) a žádné aktivní a/nebo nové či zvětšující se T2 hyperintenzní léze na provedené MR mozku [15,16]. Ve druhém roce léčby ofatumumabem bylo téměř devět z deseti pacientů bez měřitelné aktivity nemoci (NEDA 3) [17]. V pivotních studiích byl pozorován podobný výskyt nežádoucích příhod – 83,6 % u ofatumumabu a 84,2 % u te­riflunomidu. U pacientů užívajících ofatumumab byly nejčastěji reportovány reakce v souvislosti s injekcí; těchto reakcí ale v čase ubývalo a zmírňovaly se. Z dalších nežádoucích účinků byl oproti teriflunomidu zaznamenán častější pokles koncentrace imunoglobulinu M (IgM) pod hodnotu 0,34 g/l – u 14,3 % pacientů ve skupině s ofatumumabem versus u 4,5 % ve větvi s teriflunomidem, avšak bez klinického korelátu (úbytek IgM nebyl spojen s frek­vent­něj­ším výskytem jednotlivých infekcí) [14].

Dlouhodobá účinnost ofatumumabu (4 roky) byla dále sledována v otevřené extenzi studie ALITHIOS, do níž vstoupilo 1 367 z 1 882 (72,6 %) pacientů randomizovaných ve studiích ASCLEPIOS I a II. Kromě vyhodnocení dlouhodobé účinnosti léku bylo cílem analýz posouzení, resp. srovnání efektu časného versus pozdního zahájení terapie ofatumumabem. Pacienti léčení ofatumumabem v základní části studie pokračovali v zavedené terapii („kontinuální ofatumumab“) a pacienti, kteří původně dostávali teriflunomid, byli v extenzi převedeni na ofatumumab („teriflunomid ofatumumab“), graf 1–3. Data ozřejmila, že delší setrvání v terapii ofatumumabem bylo asociováno se sníženou hodnotou ARR, s redukcí tříměsíční a šestiměsíční CDP i s potlačením aktivity na MR v porovnání s pacienty, kteří byli nejdříve léčeni teriflunomidem a až v otevřené fázi studie eskalováni na ofatumumab. Hodnota ARR ve skupině pacientů s dřívějším zahájením a pokračující terapií ofatumumabem zůstala na nízké úrovni po dobu až čtyř let od nasazení léčby, což poukazuje na významně nižší výskyt relapsů (v přepočtu jeden relaps za 20 let) [9]. Sledované rozdíly v účinnosti pozorované ve skupině pacientů kontinuálně užívajících ofatumumab a ve skupině, která na léčbu ofatumumabem přešla až v extenzi klinického hodnocení, zdůrazňují přínos včasné iniciace HET. Potvrdilo se, že nasazení HET, tj. monoklonální protilátky u pacientů s RR RS hned v úvodu terapie, zlepšuje dlouhodobé výsledky ve srovnání s nemocnými, u nichž byla zahájena léčba méně účinným DMD s následnou eskalací. Data z otevřené extenze studie ALITHIOS rovněž prokázala, že dlouhodobá léčba ofatumumabem nesnižuje obranyschopnost organismu a expozice léku 3,5 roku byla u pacientů s RR RS zhodnocena jako bezpečná. Nebyla shledána žádná nová bezpečnostní rizika, nevyskytl se případ progresivní multifokální encefalopatie (PML) ani jiné oportunní infekce a riziko vzniku malignit bylo nízké [11]. Podkožní forma aplikace, řádově nižší dávka léčiva (20 mg v 0,4 ml) ve srovnání s anti CD20 biologiky aplikovanými intravenózně a plně humánní struktura protilátky velmi pravděpodobně snižují jak závažnost, tak frekvenci nežádoucích účinků, a proto před podáním ofatumumabu není nutná premedikace [18,19].

Během registračních studií ASCLEPIOS byly monitorovány čtyři těhotné ženy ve skupině léčené ofatumumabem, aktuálně máme k dispozici rozšířený soubor 32 exponovaných gravidit, přičemž výsledek je znám u 23 těhotenství – šest spontánních potratů, šest umělých přerušení těhotenství a 11 živě narozených dětí. U těchto dětí nebyly hlášeny žádné vrozené vady či malformace plodu, hematologické abnormality, deplece B lymfocytů nebo závažné infekce [8,20].

Pacient vhodný pro léčbu ofatumumabem

Paradigma léčby RS se mění. Skutečnost, že včasná terapeutická intervence hraje ve vývoji nemoci a v její dlouhodobé prognóze zásadní roli, je dnes již dobře známá a není nejmenších pochyb o tom, že v případě RS představuje jediný správný postup, jak zabránit ireverzibilnímu poškození CNS a oddálit nástup invalidity i o několik let [21,22]. Složitá otázka volby optimální strategie léčby RR RS je v posledních letech stále více diskutovaným tématem na domácích i zahraničních odborných fórech. Až donedávna zcela jednoznačně převládal tzv. eskalační přístup, jehož principem je zahájení terapie bezpečnějšími DMDs, avšak s nižší účinností a následnou ideálně rychlou eskalací do vyšší linie při jejich nedostatečném efektu. V reálné praxi to znamenalo, že vzhledem ke stanoveným úhradovým kritériím čekali někteří pacienti na HET několik let i navzdory tomu, že již v době stanovení diagnózy vykazovali známky nepříznivé prognózy nemoci. Pokud se u nich léky základní linie neosvědčily (vyjádřeno alespoň jedním středně těžkým relapsem), bylo možné přejít na léčbu účinnější, ale také finančně nákladnější [23]. Druhou variantu představuje imunorekonstituční terapie (dříve nazývaná indukční), která spočívá v nasazení HET již v začátku onemocnění, i s vědomím případného rizika výskytu závažných nežádoucích účinků [24,25]. Rychle přibývající důkazy z klinických studií, ale i samotné praxe jasně favorizují alternativu s iniciálním razantním potlačením zánětlivé aktivity nemoci a navozením dlouhodobé remise prostřednictvím HET [9,26,27].

O tomto konceptu se hovoří jako o „převrácení pyramidy“, jež odpovídá uplatnění HET v první linii léčby [28]. Literatura uvádí, že až u 60 % pacientů dochází při eskalačním přístupu před eskalací terapie k akumulaci disability [29], a naopak dokládá o 29 % nižší riziko progrese disability u nemocných léčených HET již po stanovení diagnózy [30]. Dle recentních dat z finského registru byla pravděpodobnost šestiměsíční CDP po pěti letech od zahájení léčby ve skupině HET 28,4 % oproti 47,0 % u DMD se střední účinností (p = 0,013) [31]. Z dalších dat vyplývá, že při časnějším zahájení HET je z dlouhodobého hlediska u RR RS menší riziko konverze do SP RS [32]. Používání HET v první léčebné linii bránily v mnoha evropských zemích včetně ČR vysoká cena léků a registrační podmínky. Přitom bylo prokázáno, že z ekonomického hlediska je mnohem výhodnější léčit pacienta co nej­efek­tiv­ně­ji ihned a nečekat na nárůst invalidity, která se pojí s omezenou soběstačností a poklesem pracovní schopnosti nemocného. Celkové náklady na léčbu totiž stoupají úměrně s progresí postižení. Dlouho očekávané změny v úhradovém systému českých zdravotních pojišťoven dovolují nyní nasadit HET i u nově diagnostikovaných pacientů s RR RS, tj. již po první atace nemoci. Jde o významný a z medicínského hlediska zcela jistě správný krok vpřed. Nicméně HET není automaticky indikována u všech. Na základě přesně stanovených kritérií je rezervována jen pro vybranou skupinu pacientů, kteří z ní budou mít co největší prospěch.

Ofatumumab je od 1. dubna 2022 v ČR hrazen:

• U pacientů s RR RS s invaliditou nepřesahující skóre 5,5 na stupnici EDSS (je možná chůze bez opory a bez zastavení ≥ 100 metrů) se známkami nepříznivé prognózy onemocnění, u kterých došlo navzdory léčbě nejméně jedním DMD první linie k rozvoji alespoň jednoho středně těžkého nebo těžkého relapsu.
• Nově také v první léčebné volbě u pacientů s aktivní formou RR RS (jeden dokumentovaný a léčený relaps v předchozím roce nebo dva dokumentované a léčené relapsy v předchozích dvou letech) a zároveň s významným nálezem na MR mozku (přítomnost T1 gadolinium enhancující léze a/nebo infratentoriální léze a/nebo spinální léze).
• Zobrazení pomocí MR hraje v souvislosti s RS nezastupitelnou roli jak v diagnostice, tak při sledování účinnosti zavedené terapie i odhadu prognózy nemoci. V současnosti představuje jediný validovaný biomarker stabilizace či progrese onemocnění. Mezi prediktivní zámky nepříznivé prognózy řadíme: přítomnost T1 gadolinium enhancujících lézí, přítomnost infratentoriálních a spinálních lézí [33–37].

Terapie ofatumumabem není dále hrazena, pokud pacient neodpovídá na léčbu např. při dvou těžkých relapsech za rok nebo při trvalé progresi podle EDSS (zvýšení skóre EDSS během 12 měsíců mimo ataku o jeden bod) či při ztrátě schopnosti chůze (tj. dosažení hodnoty EDSS > 6,5).

Před zahájením terapie ofatumumabem se doporučuje, podobně jako u jiných anti CD20 monoklonálních protilátek, realizovat: screening virových hepatitid B a C, sérologické vyšetření HIV 1, 2 (lidského viru imunodeficience), VZV (viru varicella zoster), sérologické stanovení koncentrací protilátek proti tetanovému toxoidu, kvantiferonový test na tuberkulózu, krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu a základní biochemii. Pokud pacient potřebuje podstoupit vakcinaci živou nebo živou atenuovanou očkovací látkou, je třeba tuto vakcinaci provést nejméně čtyři týdny před první aplikací ofatumumabu. V případě inaktivovaných vakcín je nutné dodržet časový odstup nejméně dva týdny. Lék je kontraindikován u pacientů se závažnou aktivní infekcí, u pacientů v těžce imunokompromitovaném stavu a také u nemocných se známou aktivní malignitou.

Vzhledem k tomu, že RS postihuje s přibližně dvoutřetinovou převahou mladé ženy v reprodukčním věku, otázka plánování gravidity pro ně představuje jedno z nejpodstatnějších témat [38,39]. Pacientky ve fertilním věku mají během léčby ofatumumabem a po dobu šesti měsíců po jeho posledním podání používat účinnou antikoncepci (metody, které vedou k méně než 1 % těhotenství). Není známo, zda se ofatumu­mab vylučuje do mateřského mléka [8].

Závěr

Příchodem na trh v roce 2021 ofatumumab rozšířil portfolio léků s vysokou účinností. Jedná se o první přípravek svého druhu přinášející pacientům unikátní možnost HET v domácím prostředí a po okrelizumabu teprve o druhý lék ze skupiny HET, který získal úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění v rámci první linie léčby RR RS. Jde o průlom v dosavadních léčebných algoritmech, který reflektuje nejnovější vědecké poznatky. Dnes již existuje dostatek relevantních důkazů, které potvrzují, že časné nasazení HET zpomaluje progresi disability a zlepšuje dlouhodobou prognózu zejména u mladších pacientů trpících RR RS s jasně vyjádřenou klinickou i radiologickou aktivitou onemocnění. HET v první linii představuje naději právě pro tuto skupinu nemocných, u nichž bychom vzhledem ke známkám nepříznivého vývoje neměli ztrácet čas. Čas nelze vrátit zpět a v případě RS to platí dvojnásob. S každým relapsem a každou novou lézí na MR totiž dochází ke snižování rezerv CNS a spolu s nimi k poklesu schopnosti kompenzovat poškození nervů a ztrátu mozkové tkáně. Roztroušenou sklerózu stále neumíme vyléčit, lze ji však léčit a s pomocí moderních léků, sofistikovaných postupů a správně využitého tzv. okna příležitostí dostat pod kontrolu. Věříme, že s dostupností včasné HET se podaří velkou část vhodně indikovaných pacientů bez neurodeficitu či s minimálním funkčním postižením na určitou dobu plně stabilizovat.

Práce byla částečně podpořena grantem FN HK 00179906 a výzkumným programem Univerzity Karlovy COOPERATIO, vědní oblast NEUR.