Pacienti s těžkou formou psoriázy a obezitou úspěšně léčení guselkumabem

Souhrn:
Nováková M. Pacienti s těžkou formou psoriázy a obezitou úspěšně léčení guselkumabem. Remedia 2022; 32: 425–430.
Psoriáza je chronické, geneticky podmíněné, imunitně mediované systémové zánětlivé onemocnění, které je kromě postižení kůže spojeno i s jinými systémovými chorobami (tzv. komorbidity) a s negativním dopadem na kvalitu života pacientů. Obezita je definována nadměrným nebo abnormálním množstvím tukové tkáně v lidském organismu, které může při delším trvání vést k poškození zdraví vzhledem k riziku rozvoje diabetes mellitus, kardiovaskulárních onemocnění, hypertenze a dyslipidemie. Epidemie obezity je velmi závažným celosvětovým problémem se zvyšující se prevalencí v posledních padesáti letech. Obezita je komplexní onemocnění s multifaktoriální etiologií. Po kouření představuje druhou nejčastější příčinu úmrtí, jíž lze předejít prevencí. Léčba obezity je velmi obtížná, vyžaduje multidisciplinární přístup, účinné strategie a spolupráci pacienta. Redukce hmotnosti o 5–10 % může výrazně zlepšit zdraví, kvalitu života a snížit ekonomickou zátěž jednotlivce i zdravotnického systému jako celku. Výskyt obezity je u pacientů s psoriázou častější než u běžné populace. Vztah mezi obezitou a psoriázou stále není zcela objasněn. Studie uvádějí, že souvislost může být multifaktoriální, zdůrazňuje se vliv stravovacích návyků, životního stylu, genetických faktorů a mikrobiomu, které se podílejí na rozvoji obou patologií a vedou k chronickému prozánětlivému stavu. Ve stručných kazuistikách jsou prezentováni vybraní pacienti s těžkou formou psoriázy a obezitou úspěšně léčení guselkumabem.

Summary:
Novakova M. Patients with severe psoriasis and obesity effectively treated with guselkumab. Remedia 2022; 32: 425–430.
Psoriasis is a chronic systemic inflammatory disease with a genetic component and immune mediation. Beside affecting the skin, it is also associated with other systemic diseases (i.e. comorbidities) and with a negative impact on the quality of life. Obesity is defined by excessive or abnormal amount of fat tissue in the human body, which may have negative health consequences when lasting longer, raising the risk of diabetes mellitus, cardiovascular disease, hypertension, and dyslipidemia. The epidemic of obesity has become a very severe global problem, increasingly relevant in the last fifty years. Obesity is a complex pathological state with a multifactorial etiology. It is second only to smoking among preventable causes of death. The treatment of obesity is very difficult, requires a multidisciplinary approach, effective strategies, and patients’ cooperation. Losing 5 to 10 per cent of weight may greatly improve health status, quality of life, and the economic burden of both the individual and the entire healthcare system. Patients suffering from psoriasis are obese more often than the general population. The relationship between obesity and psoriasis has not been fully explained yet. Trials state that such a relationship may be multifactorial, stressing the impact of eating habits, lifestyle, genetic factors, and microbiome, contributing to the development of both pathologies and leading to a chronic proinflammatory state. In brief case studies, selected patients with a severe form of psoriasis and obesity effectively treated with guselkumab are presented.

Key words: psoriasis, metabolic comorbidities, obesity, biologic treatment, guselkumab

Úvod

Psoriáza je chronické, geneticky podmíněné, imunitně mediované systémové zánětlivé onemocnění, které je kromě postižení kůže spojeno i s jinými systémovými chorobami (tzv. komorbidity) [1]. Znalost komorbidit psoriázy je zásadní pro jejich včasnou identifikaci a léčbu. Středně těžká a těžká forma psoriázy je často spojena s vyšším výskytem závažných komorbidit, včetně psoriatické artritidy, kardiovaskulárních a metabolických onemocnění, malignit a zhoršení kvality života. Pacienti s psoriázou, zejména ženy, mají nejméně dvojnásobně zvýšené riziko rozvoje metabolických komorbidit (včetně metabolického syndromu) ve srovnání s běžnou populací. Mezi nejčastější metabolické komorbidity patří obezita, diabetes mellitus, nealkoholové ztučnění jater (non alcoholic fatty liver disease, NAFLD), aterogenní dyslipidemie a metabolický syndrom (obr. 1) [2], který zahrnuje hlavní rizikové faktory rozvoje kardiovaskulárních onemocnění - abdominální obezitu, hypertenzi, dyslipidemii a sníženou schopnost využívat glukózu (inzulinová rezistence) [1].

Obezita je komplexní chronické onemocnění, které postihuje velkou část běžné populace. Po kouření představuje druhou nejčastější příčinu úmrtí, jíž lze předejít prevencí. Léčba obezity je velmi obtížná, vyžaduje multidisciplinární přístup, účinné strategie a spolupráci pacienta. Redukce hmotnosti o 5-10 % může výrazně zlepšit zdraví, kvalitu života a snížit ekonomickou zátěž jednotlivce i zdravotnického systému jako celku [3].

Na vzniku obezity se podílejí jak faktory genetické, tak faktory vnějšího prostředí. Je měřena indexem tělesné hmotnosti (body mass index, BMI; = hmotnost osoby v kilogramech dělená druhou mocninou její výšky v metrech), přičemž vyšší hodnoty BMI korelují s vyšším podílem tělesného tuku. Nejrelevantnějšími parametry obezity jsou množství nitrobřišního tuku (viscerální adipozita) a zvýšený obvod pasu, které nezávisle na sobě představují zvýšené riziko rozvoje diabetes mellitus, kar­dio­vas­ku­lár­ních onemocnění, hypertenze, spánkové apnoe, cévní mozkové příhody a některých typů malignit a také zkrácení střední délky života [1].

Souvislost mezi obezitou a psoriázou

Vztah mezi obezitou a psoriázou není stále zcela objasněn, ale souvislost mezi nimi potvrdily mnohé observační studie [4-6]. Obezita je uznávána jako nezávislý rizikový faktor pro rozvoj psoriázy a je jednou z komorbidit běžně spojovaných s psoriázou. Je přibližně dvakrát častější u pacientů s psoriázou ve srovnání s běžnou populací a častější u pacientů s těžkou formou psoriázy ve srovnání s pacienty s mírnou formou psoriázy [7]. Stále je diskutováno, zda obezita předchází rozvoji psoriázy, nebo je důsledkem psoriázy. Studie na­zna­ču­jí, že deprese, nevhodné stravovací návyky, nedostatek fyzické aktivity, konzumace alkoholu, stres a chronický zánět jsou spojeny s rozvojem psoriázy a současně také podporují vznik obezity. Obezita jako prozánětlivý stav spojený se zvýšenými hodnotami některých zánětlivých faktorů (tumor nekrotizující faktor alfa, TNFα; interleukin 6, IL 6) může naopak podporovat rozvoj psoriázy. Zvýšený BMI je spojen s těžší formou a těžším průběhem psoriázy [1,8].

Tuková tkáň je komplexní endokrinní orgán, jehož buňky (adipocyty) produkují množství peptidových hormonů (adipokiny), které se podílejí na regulaci některých metabolických procesů, jako jsou metabolismus lipidů, homeostáza glukózy, angiogeneze, krevní tlak a zánět. Při obezitě se mění distribuce a funkce tukové tkáně a adipokinový profil [5]. Adiponektin ovlivňuje především metabolismus sacharidů a lipidů, zvyšuje citlivost tkání k inzulinu. Aktivační dráha fosfatidylinositol 3 kinázy/proteinkinázy B (PI3K/AKT) adiponektinem zvyšuje produkci oxidu dusnatého a působí jako ochranný faktor proti ateroskleróze. Kromě toho tento hormon působí protizánětlivě zmírněním vaskulárního zánětu, inhibicí prozánětlivých cytokinů (TNFα, IL 6, IL 1 a IL 17) a zvýšením koncentrace protizánětlivého cytokinu IL 10. Produkce adiponektinu je snížena jak u psoriázy, tak u obezity. Pokud se sníží hmotnost pacienta, koncentrace adiponektinu stoupá a klinické projevy psoriázy se zmírňují. Leptin představuje další adipokin, jehož primární funkcí je regulovat energetickou rovnováhu – příjem a výdej energie. Přestupuje přes hematoencefalickou bariéru do hypotalamu, kde působí anorexigenně, tlumí chuť k jídlu (signály sytosti). Jeho sekrece je závislá na akumulaci tukové tkáně a velikosti adipocytů. Leptin navíc snižuje jaterní lipogenezi a zvyšuje lipolýzu, čímž zlepšuje výdej energie. U pacientů s obezitou je typická rezistence vůči leptinu doprovázená hyperleptinemií, kterou nacházíme i u nemocných s psoriázou. Tato skutečnost může vysvětlovat, proč se hodnoty leptinu u obou skupin (obézních a psoriatických pacientů) trvale zvyšují a jejich vzestup přímo koreluje s indexem postižení kůže a závažnosti onemocnění (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) a BMI. Z imunologického hlediska je leptin zodpovědný za zvýšení produkce prozánětlivých cytokinů způsobujících proliferaci keratinocytů, dále může ovlivnit dendritické buňky a Th lymfocyty, jež hrají zásadní roli v patogenezi psoriázy. Rezistin je prozánětlivým adipokinem, podílí se na rozvoji inzulinové rezistence. Jeho koncentrace stoupá se závažností psoriázy, a naopak při systémové léčbě psoriázy klesá [4]. Nevyvážená produkce prozánětlivých a protizánětlivých adipokinů při obezitě přispívá k rozvoji chronického zánětlivého stavu nízkého stupně, který, jak se zdá, podporuje zhoršení psoriázy a horší odpověď na léčbu (obr. 2) [5].

Regulační osa IL 23/IL 17 má klíčovou roli nejen ve vzniku poškozujícího zánětu u pacientů s psoriázou. Nejnovější poznatky o této regulační ose vedou k hypotéze, že mezi primárním kožním onemocněním a komorbiditami mohou existovat sdílené patogenní dráhy. Psoriáza byla identifikována jako rizikový faktor rozvoje kardiovaskulárních a metabolických onemocnění – například zvýšené koncentrace IL 23 a receptoru IL 23 byly nalezeny v lidském aterosklerotickém plaku a jejich hodnoty korelovaly s trváním symptomů a mortalitou. Také se zdá, že upregulace osy IL 23/IL 17 hraje důležitou roli jak při infarktu myokardu, tak při cévní mozkové příhodě. U diabetických pacientů byly rovněž pozorovány zvýšené hodnoty IL 23/IL 17 a dostupná data podporují synergickou roli IL 23/IL 17 při poškození beta buněk Langerhansových ostrůvků. U obézních pacientů byly popsány známky expanze Th17 v tukové tkáni a také zvýšené koncentrace IL 23. V případě NAFLD, úzce souvisejícího s metabolickým syndromem, ale i u dalších zmíněných kardiometabolických poruch byla identifikována převaha IL 23 a dalších souvisejících prozánětlivých faktorů, které se podílejí na jejich patogenezi [9].

Důležitou roli v patogenezi psoriázy a obezity má též mikrobiota, která je alterovaná (dysbióza), a tuto charakteristiku sdílí i s jinými chronickými zánětlivými nebo autoimunitními onemocněními. Mikrobiota zahrnuje konkrétní mikroorganismy, které osidlují všechny epitelové povrchy sliznic a kůže. Mikrobiota vytváří s hostitelem symbiotický vztah: podmiňuje imunologickou rovnováhu, umožňuje efektivní imunitní reakce a brání kolonizaci patogenními mikroorganismy. Kožní mikrobiota je hlavní součástí fyziologické obrany kůže před vnějšími vlivy a úzce interaguje s přirozeným imunitním systémem. Bakteriální translokace a syndrom zvýšené propustnosti střev podporují stav chronického systémového zánětu a mohou být spouštěcím faktorem psoriázy, obezity, některých kardiovaskulárních onemocnění a zánětlivých onemocnění střev. U pacientů s obezitou i u pacientů s psoriázou byly pozorovány významné změny v mikrobiotě. Poměr kmenů Firmicutes a Bacteroidetes je ve srovnání s běžnou populací zvýšený [4,10]. Pacienti se středně těžkou a těžkou formou psoriázy měli v porovnání s pacienty s mírnou formou psoriázy sníženou diverzitu (ztrátu různorodosti), která je charakteristickým rysem střevní i kožní dysbiózy. Studie prokázaly významný vliv léčby psoriázy na střevní a kožní mikrobiotu a pozitivní vliv perorálně podávaných probiotik, která mohou přispět k obnově dysbiotické mikrobioty. Změny mikrobioty při léčbě psoriázy mohou sloužit jako potenciální biomarker pozitivní odpovědi na biologickou léčbu [11,12].

Kazuistika 1

Pacient ve věku 44 let (narozen 1978) s těžkou formou psoriasis vulgaris je v péči naší Dermatovenerologické kliniky od ledna 2018. V osobní anamnéze je kromě výše zmiňované diagnózy nejdůležitějším údajem obezita II. stupně (hmotnost 105 kg, výška 172 cm, BMI 35,49 kg/m²). Pacient chronicky neužívá žádnou medikaci, je exkuřák (kouřil v období 1995−2018 deset cigaret denně), alkohol pije příležitostně. Psoriázou trpí od 18 let (1996). V minulosti byl léčen intenzifikovanou lokální terapií, fototerapií (2× 30 sezení) – vždy pouze s přechodným efektem. Vzhledem k těžké formě psoriázy (index povrchu těla, Body Surface Area, BSA 12; PASI 10) byla zahájena konvenční systémová terapie cyklosporinem, která byla vzhledem k výskytu nežádoucích účinků v podobě artralgie (revm

atologickým vyšetřením vyloučena psoriatická artritida, při detrakci denní dávky cyklosporinu ústup obtíží) ukončena. Následná terapie metotrexátem byla neúčinná. V květnu 2021 (BSA 33; PASI 17,2) jsme zahájili terapii guselkum

abem, při níž došlo postupně k plné regresi kožních projevů (BSA 0; PASI 0) (obr. 3A, B). Pacient je se zavedenou biologickou léčbou velmi spokojen, aplikace zvládá bez obtíží a terapii toleruje bez nežádoucích účinků.

Kazuistika 2

Pacientka ve věku 47 let (narozena 1975) s těžkou formou psoriasis vulgaris et arthropatica je v péči naší Dermatovenerologické kliniky od května 2015. V osobní anamnéze jsou kromě výše zmiňované diagnózy nejdůležitějšími údaji chronická lymfocytární tyreoiditida (Hashimotova) s pe­ri­fer­ní hypotyreózou, dyslipidemie a obezita III. stupně (hmotnost 115 kg, výška 165 cm, BMI 42,24 kg/m²). V chronické medikaci pacientky jsou levotyroxin a atorvastatin. Pa­cient­ka je kuřačka (15 cigaret denně), alkohol nepije. Psoriázou trpí od 18 let (1993). V minulosti byla léčena intenzifikovanou lokální terapií, fototerapií (2× 20 sezení) – vždy pouze s přechodným efektem. Vzhledem k těžké formě psoriázy (BSA 27; PASI 28) byla zahájena konvenční systémová terapie acitretinem a následně cyklosporinem, která byla u obou léků vzhledem k neúčinnosti ukončena. Dále byla pacientka léčena biologickou terapií sekukinumabem a ixekizumabem, pro ztrátu účinnosti však bylo také nutné přejít na jiný lék. V říjnu 2021 (BSA 11; PASI 13) jsme zahájili terapii guselkumabem, při níž bylo po 16 týdnech dosaženo PASI 90 (90% zlepšení podle PASI), jež přetrvává dodnes (obr. 4A, B). Pacientka je se zavedenou biologickou léčbou velmi spokojena, aplikace zvládá bez obtíží, terapii toleruje bez nežádoucích účinků.

Kazuistika 3

Pacient ve věku 48 let (narozen 1974) s těžkou formou psoriasis vulgaris je v péči naší Dermatovenerologické kliniky od prosince 2006. V osobní anamnéze jsou kromě výše zmiňované diagnózy nejdůležitějšími údaji hypertenze, dyslipidemie, deprese, chronický dyspeptický syndrom a obezita II. stupně (hmotnost 120 kg, výška 183 cm, BMI 35,83 kg/m²). V chronické medikaci pacienta jsou hypolipidemika (fluvastatin, fenofibrát), telmisartan a escitalopram. Pacient je kuřák (20 cigaret denně), alkohol nepije. Psoriázou trpí od osmi let (1982). V minulosti byl léčen intenzifikovanou lokální terapií, fototerapií (20 sezení) – vždy pouze s přechodným efektem. Vzhledem k těžké formě psoriázy (BSA 70; PASI 35) byla zahájena konvenční systémová terapie metotrexátem, která byla vzhledem k neúčinnosti ukončena. Dále pacient podstoupil biologickou léčbu efalizumabem, jemuž byla v roce 2009 Evropskou lékovou agenturou (EMA) pozastavena registrace. Z tohoto důvodu byl pacient převeden na etanercept, u kterého došlo v průběhu léčby ke ztrátě účinnosti. V říjnu 2020 (BSA 10; PASI 12) jsme zahájili terapii guselkumabem, při níž bylo po 16 týdnech dosaženo PASI 100 (100% zlepšení podle PASI), jež přetrvává dodnes (obr. 5A, B). Pacient je se zavedenou biologickou léčbou velmi spokojen, aplikace zvládá bez obtíží a terapii toleruje bez nežádoucích účinků.

Diskuse

Mezi společné mechanismy, které jsou základem souvislosti mezi obezitou a psoriázou, řadíme chronický zánětlivý stav, nízkou fyzickou aktivitu, nevhodné stravovací návyky a vysokou spotřebu alkoholu, jež mohou být důsledkem psychosociálního dopadu na pacienty [1]. Obezita může negativně ovlivnit konvenční systémovou i biologickou léčbu psoriázy [4]. Dermatologové jsou obvykle prvním lékařským kontaktem pacientů s psoriázou, a proto by měli zajistit včasnou identifikaci a léčbu obezity i dalších komorbidit, a tím zlepšit dlouhodobou prognózu nemocných a předcházet vzniku dalších komplikací [1].

V květnu 2022 zveřejnila Světová zdravotnická organizace (WHO) update o stavu pandemie obezity v Evropě, v němž uvádí, že 59 % dospělých, 29 % chlapců a 27 % dívek má nadváhu nebo obezitu, a zdůrazňuje její důsledky, zejména pokud se jedná o kombinaci s pandemií onemocnění covid 19, jež vede ke zvýšení morbidity i mortality. Celosvětová prevalence obezity se od roku 1975 téměř ztrojnásobila, a to především v důsledku sedavého životního stylu, konzumace nezdravého jídla a digitalizace společnosti. Prevalence obezity je vyšší u žen než u mužů v jakémkoliv věku; zvyšuje se s věkem a nejvyššího bodu dosáhla ve věku mezi 50. a 65. rokem, poté má mírný klesající trend. Nadváha a obezita se každý rok podílejí na úmrtí 1,2 milionu osob, což odpovídá více než 13 % celkové úmrtnosti v Evropě [13].

Guselkumab, plně humánní monoklonální protilátka proti podjednotce p19 IL 23, blokuje signální dráhu prozánětlivých cytokinů IL 23/IL 17, která se ukazuje jako klíčová pro patogenezi psoriázy. Lék je EMA schválen k léčbě dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou s PASI více než 10 a u pacientů s aktivní psoriatickou artritidou. Doporučená dávka je 100 mg podaných subkutánně pomocí předplněného pera či injekce v nultém a čtvrtém týdnu, následné udržovací dávky se podávají každých osm týdnů. Nízká frekvence aplikací je výhodou guselkumabu a může zlepšit adherenci pacientů k léčbě. V klinických studiích byl guselkumab dobře tolerován a profil nežádoucích účinků byl podobný jako u placeba. Reich a kol. publikovali pětiletá data o účinnosti a bezpečnosti guselkumabu v léčbě pacientů se středně těžkou až těžkou psoriázou [14,15].

Závěr

Vzhledem k tomu, že prevalence psoriázy se zvyšuje, zatímco genetický podklad zůstává stejný, se předpokládá, že faktory zevního prostředí včetně životního stylu a stravovacích návyků, jež představují ovlivnitelné rizikové ukazatele v patogenezi psoriázy, zde mají významnou roli [1]. U našich pacientů bychom měli pravidelně monitorovat hmotnost, výšku a hodnotu BMI. Vhodné je rovněž měření obvodu pasu. Při zjištění nadváhy či obezity je nutná edukace nemocných (motivace, vhodná pohybová aktivita, nízkoenergetická dieta s omezením tuků) a doporučení obezitologického vyšetření (s možností farmakoterapie, chirurgické léčby) [1,16,17].

Guselkumab, subkutánně podávaná plně humánní monoklonální protilátka proti podjednotce p19 IL 23, blokuje signální dráhu prozánětlivých cytokinů IL 23/IL 17, která se ukazuje jako klíčová nejen pro patogenezi psoriázy. Guselkumab je bezpečnou a dlouhodobě účinnou léčbou psoriázy a psoriatické artritidy, což potvrzují i publikovaná data z klinických studií [14,15,18].