Pazopanib v léčbě renálního karcinomu

Česká republika má nejvyšší výskyt renálního karcinomu na světě. Třetina nemocných je diagnostikována ve stadiu generalizovaného onemocnění, u další třetiny nemocných dojde k rozvoji metastatické choroby při primárně lokalizovaném nádoru. Dle doporučení odborných společností lze pro první linii metastatického karcinomu zvolit léčbu několika léčivými přípravky cílené terapie, které se liší především svým toxickým profilem a mají srovnatelný léčebný efekt vyjádřený prodlouženou dobou do progrese onemocnění. Jednou z léčebných možností je použití pazopanibu, inhibitoru tyrozinkinázy, u něhož lze na základě dat prezentovaných na posledních odborných onkologických konferencích předpokládat lepší toxický profil a toleranci léčby pacientem ve srovnání se sunitinibem. V našem sdělení demonstrujeme roční úspěšný případ léčby pazopanibem u sedmdesátiletého nemocného s kardiální anamnézou.

Úvod

Pouze 11 % nemocných s generalizovaným renálním karcinomem přežívá 5 let. Zhruba 25–30 % nemocných s renálním karcinomem je diagnostikováno ve stadiu metastatické choroby a u 20–30 % nemocných, kteří podstoupí nefrektomii, dojde k recidivě onemocnění či dospějí k vývoji vzdálených metastáz. Karcinom ledvin se svým výskytem řadí na čtrnácté místo ve výskytu všech zhoubných novotvarů, v České republice představuje pátou nejčastější malignitu u mužů a sedmou nejčastější u žen, je zde nejvyšší incidence renálního karcinomu na světě [1].
V roce 2009 bylo v ČR diagnostikováno 2836 nových případů [2]. V posledních deseti letech dochází k nárůstu podílu časně diagnostikovaných stadií tohoto onemocnění, především díky zavedení přesnějších diagnostických metod, a ke stabilizaci mortality s prodlužujícím se pětiletým přežitím pacientů s tímto nádorem. Nicméně pětileté přežívání v České republice u pacientů ve stadiích III a IV se v posledních deseti letech výrazně nezměnilo (63,8–60,7 % pro stadium III, 17,7–15,3 % pro stadium IV) [1]. Léčba metastatického karcinomu ledviny zaznamenala v posledních šesti letech nebývalý rozvoj díky registraci několika nových léčivých přípravků cílené terapie, které přinášejí určitou naději na možnost zlepšení prognózy tohoto nádoru.

V současné době máme dle mezinárodních i národních doporučených léčebných postupů pro metastatický karcinom ledviny několik terapeutických možností. S minimálními rozdíly ve smyslu účinnosti léčby se rozhodovací algoritmus řídí především toxickým profilem, způsobem aplikace a preferencí pacienta. V denní klinické praxi se rozhodování mezi schválenými inhibitory tyrozinkinázy receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR-TKI) často řídí především osobními zkušenostmi.

Pazopanib v klinickém hodnocení

Na loňském jednání Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) byly prezentovány výsledky studie PISCES, jejímž cílem bylo zjistit rozdílnou toleranci a výskyt nežádoucích účinků dvou léčivých přípravků – pazopanibu a sunitinibu [3]. Tato studie byla zcela inovativní svým designem. Primárním cílem studie byla preference jednoho z léčivých přípravků ve 22. týdnu léčby dle hodnocení pacientem. Dalšími cíli studie bylo preferování jednotlivých VEGFR-TKI lékaři, bezpečnost, kvalita života, farmakokinetické parametry a identifikace biomarkerů. Celkem bylo randomizováno 168 nemocných, 126 vyplnilo dotazníky kvality života; 70 % nemocných preferovalo léčbu pazopanibem, 22 % terapii sunitinibem a 8 % pacientů neudalo žádnou preferenci. Výrazná preference pazopanibu byla založena především na lepší kvalitě života a nižším výskytu únavy. Lékaři ve shodě s pacienty upřednostňovali na základě výskytu nežádoucích účinků v 60 % pazopanib, ve 21 % sunitinib, 19 % neudalo žádný rozdíl mezi oběma léky. Výskyt nežádoucích účinků koreloval se známými toxickými profily obou preparátů. Pazopanib byl spojen s nižším výskytem redukce dávky (13 % vs. 20 %) a s přerušením léčby (6 % vs. 12 %) ve srovnání se sunitinibem. Průjem a elevace hladiny aspartátaminotransferáz (AST) stupně (gr.) 4 se vyskytovaly častěji při léčbě pazopanibem. Z pohledu účinnosti hodnocené dle kritérií RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) pouze investigátory bylo dosaženo ve skupině léčené iniciálně sunitinibem přibližně o 10 % lepší efektivity ve smyslu stabilizace onemocnění a progrese choroby.

Výsledky této studie byly podpořeny dlouho očekávanými daty ze studie COMPARZ, srovnávající pazopanib oproti sunitinibu, která byla prezentována na posledním evropském onkologickém setkání Evropské společnosti pro lékařskou onkologii (ESMO) 2012 [4]. Doba do progrese onemocnění (PFS) byla srovnatelná pro obě léčené skupiny. Na základě vyhodnocení validizovaných dotazníků kvality života byl u pazopanibu prokázán signifikantně nižší výskyt slizniční a kožní toxicity a únavy. Nejčastějšími nežádoucími účinky vyskytujícími se u pazopanibu ve srovnání se sunitinibem byly následující: průjem (63 % vs. 57 %), hypertenze (46 % vs. 41 %), nauzea (45 % vs. 46 %), snížená chuť k jídlu (37 % vs. 37 %), elevace hladin alaninaminotransferáz (ALT; 31 % vs. 18 %), změna barvy vlasů (30 % vs. 10 %), hand-foot syndrom (29 % vs. 50 %), změna chutě (26 % vs. 36 %) a trombocytopenie (10 % vs. 34 %). Častější výskyt závažných nežádoucích účinků ve smyslu elevace hladin AST, ALT byl zaznamenán ve skupině nemocných s pazopanibem oproti častějšímu výskytu pyrexie a trombocytopenie u nemocných léčených sunitinibem.

Kazuistika

Ve svých 61 letech podstoupil nemocný v roce 2002 levostrannou nefrektomii pro hydronefrózu a o sedm let později, v roce 2009, parciální resekci pravé ledviny pro světlobuněčný adenokarcinom. Dále byl pouze sledován. Od roku 2009 je nemocný zároveň sledován na kardiologii pro středně významnou aortální stenózu.

Při dispenzárním vyšetření plic počítačovou tomografií (CT) 2. 11. 2010 bylo zjištěno ložisko v plicním parenchymu a zvětšené lymfatické uzliny paratracheálně, pro které byla provedena punkce pod CT kontrolou. Histologie z biopsie byla nevýtěžná, proto byla 16. 2. 2011 provedena bronchoskopie s punkcí uzlin mediastinálních s cytologickým nálezem karcinomu ze světlých buněk. Následně byla 10. 3. 2011 provedena klínovitá excize pravé plíce s mediastinální lymfadenektomií. V plicním parenchymu byl histologicky prokázán středně diferencovaný rohovějící dlaždicobuněčný karcinom bez angioinvaze stadia T1B N0 M0. V paketu mediastinálních uzlin byla zastižena metastáza světlobuněčného karcinomu. Vzhledem k radikálnímu výkonu u primárního plicního karcinomu iniciálního stadia, minimálnímu nálezu metastatické choroby světlobuněčného karcinomu vzniklého jedenáct let od diagnózy primárního tumoru ledviny bylo indikováno pouze sledování.

Kontrolní CT vyšetření šest měsíců po chirurgickém výkonu prokázalo progresi tří metastatických ložisek plicních, s nově se objevivší patologickou uzlinou v mediastinu. K nutnosti rozlišení mezi metastázou primárního plicního karcinomu a renálního karcinomu byla pro rizikovost výkonu v celkové anestezii pro kardiální anamnézu indikována punkce pod CT kontrolou plicního ložiska subpleurálně, která se uskutečnila 5. 12. 2011 a prokázala metastázu světlobuněčného karcinomu ledviny. Kontrolní CT vyšetření prokázalo během tří měsíců progresi plicních ložisek i uzlin mediastina. Proto již byla indikována systémová terapie.

S vědomím kardiální anamnézy středně významné aortální stenózy NYHA III (dle klasifikace New York Heart Association) byla po konzultaci s ošetřujícím kardiologem zahájena terapie pazopanibem v redukované dávce 400 mg 1krát denně. Léčba touto dávkou byla provázena suchostí v ústech, průjmovitou stolicí gr. 1 bez známek kardiální či hepatální toxicity. Po terapii loperamidem došlo k normalizaci frekvencí stolice, dávka pazopanibu byla po měsíčním podávání iniciální redukované dávky eskalována na 600 mg 1krát denně. Po týdnu léčby s dobrou tolerancí došlo ke zvýšení na plnou dávku 800 mg/den. Při této dávce přetrvávala pouze suchost v ústech, snížená chuť k jídlu provázená úbytkem hmotnosti o méně než 10 %. Pro nález subklinické hypotyreózy byla zahájena substituční terapie levothyroxinem. Po třech měsících léčby pazopanibem se objevuje kožní reakce ve smyslu hand-foot syndromu gr. 2. Kontrolní CT vyšetření prokázalo stabilizaci onemocnění.

Pátý měsíc terapie se objevuje herpes zoster v oblasti hrudní stěny. Byla zahájena virostatická terapie a léčba pazopanibem byla přerušena. Během této doby dochází k vymizení nežádoucích účinků, které se po znovuzahájení léčby pazopanibem již neobjevily. Měsíc po přerušení systémové terapie došlo k reiniciaci v plné dávce. Další kontrolní CT vyšetření neprokázalo progresi onemocnění.

Diskuse

Roční léčba pazopanibem vedla ke stabilizaci onemocnění se zachovanou kvalitou života s nežádoucími projevy, které byly tolerovatelné a zvládnutelné a vedly pouze k několikatýdennímu přerušení léčby.

Pro první linii léčby metastatického renálního karcinomu je registrováno a doporučováno několik léčivých přípravků. Temsirolimus, inhibitor mTOR (mammalian target of rapamycin) pro skupinu rizikových pacientů, kombinace interferonu α s bevacizumabem, tři inhibitory tyrozinkinázy – suninitib, pazopanib a sorafenib (u nemocných, kteří nejsou vhodní k léčbě interferonem α). Kromě temsirolimu byla všechna ostatní léčiva registrována na základě dat o stabilizaci onemocnění – prodloužení PFS, která nepřesáhla 12 měsíců. V registrační klinické studii s temsirolimem bylo dosaženo prodloužení celkového přežití o 3,6 měsíce pouze ve skupině nemocných s přítomností několika rizikových faktorů ve srovnání s interferonem α, který v té době představoval standard pro léčbu pokročilého renálního karcinomu [5, 6].

V současné době lze díky možnosti následné léčby prodloužit celkové přežívání u některých nemocných. Zásadním nedostatkem cílené terapie pro tuto diagnózu je chybění biomarkerů, s jejichž pomocí bychom byli schopni identifikovat nemocné, kteří budou mít maximální prospěch z této terapie s minimální toxicitou. Toxický profil jednotlivých léčiv tak představuje rozhodující faktor při volbě léčebné strategie, s přihlédnutím ke komorbiditám nemocného.

Renální karcinom představuje značně heterogenní skupinu nádorů nejen při srovnání primárních a metastatických nádorů, ale i v rámci primárního tumoru, jak prokázala nedávno publikovaná práce o genetickém profilování, odrážející různou odpověď na podávanou léčbu [7].

V klinické praxi se setkáme s pacienty, kteří mají bez ohledu na jakoukoliv léčbu pomalu progredující onemocnění s relativně dlouhým přežíváním i bez jakékoliv léčby. Druhý konec spektra představují především mladší nemocní s pokročilým generalizovaným onemocněním s často velmi fudrojantním fatálním průběhem choroby s minimální možností terapeutického ovlivnění choroby. V klinické praxi máme k dispozici dva nejčastěji používané prognostické modely – MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center), který zahrnuje Karnofského hodnocení (skóre hodnotící celkový stav pacienta), vyšetření sérových hladin laktátdehydrogenázy, hladin korigovaného kalcia, hemoglobinu a dobu od diagnózy k zahájení léčby, a Hengsův model, který kromě Karnofského hodnocení stavu, doby do zahájení terapie a hladiny hemoglobinu zahrnuje i vyšetření hodnoty trombocytů a neutrofilů. Vždy je důležité diskutovat s pacientem léčebnou strategii především s nutností zdůraznění paliativního přístupu a možného výskytu nežádoucích účinků, které mohou snižovat kvalitu života.